α葡萄糖苷酶抑制劑研究進展

糖尿病是一組常見的有遺傳傾向的內分泌系統疾病，是由多種原因引起糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂，以血糖增高和尿糖為特征，進而導致多個系統、多個臟器損害的綜合癥。臨床上將糖尿病分為兩種類型:1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)和2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病),超過90%的病人屬于2型糖尿病,一般情況下,這類糖尿病病人不需要用胰島素治療,僅用飲食調節即可控制血糖,但在飲食調節無效的情況下就需增加藥物的輔助治療。

長期以來，糖尿病治療過程中的血糖監控往往只重視空腹血糖，而忽略了餐后血糖，但近來研究發現，其病發過程中往往先出現餐后高血糖，而后發展成糖尿病。對于糖尿病患者，其中特別是2型糖尿病病人，餐后高血糖對機體的危害遠遠超過空腹高血糖，餐后高血糖不僅極易誘發并發癥，如易伴發心血管、腦、腎、眼及神經系統病變,嚴重者可發生酮癥酸中毒昏迷,甚至威脅生命，所以降低餐后血糖是預防糖尿病，減少并發癥和降低死亡率的重要措施之一。

目前，α-葡萄糖苷酶抑制劑已經被廣泛用來降低餐后高血糖,現已上市的有阿卡波糖(Acarbose，拜糖平),伏格列波糖(Voglibose，倍欣),米格列醇(Miglitol),經臨床應用,均取得了較好的療效,被認為是2 型糖尿病的首選藥和1 型糖尿病的胰島素治療的輔助藥物,具有廣闊的應用前景。本文綜述α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用原理、藥品類別、研究現狀等方面，同時為尋找新的降糖藥物提供理論依據。

1 α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用原理

α-葡萄糖苷酶主要包括麥芽糖酶、蔗糖酶、異構麥芽糖酶、乳糖酶等酶類，其主要分布在小腸上皮絨毛膜刷狀沿上,對糖的分解代謝具有重要作用。具體過程為:食物中的多糖,如淀粉經口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少數葡萄糖分子的低聚糖,α-葡萄糖苷酶便在這些低聚糖的非還原末端切開α-1,4糖苷鍵,釋放出葡萄糖,葡萄糖被小腸上皮吸收后進入血液,就成為血糖。在生理狀態下,小腸上、中、下三段均存在α- 葡萄糖苷酶,但以小腸上段為吸收的主要部位,因此人體對糖的吸收迅速而完善。

α-葡萄糖苷酶抑制劑通過可逆性抑制或競爭性抑制小腸刷狀緣的α-葡萄糖苷酶的活性，從而延遲多糖、雙糖轉化為可吸收的葡萄糖，減緩餐后血糖的升高。此外，正常情況下低位小腸已無食物成分，服用α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物后，腸內碳水化合物、脂肪、蛋白質等食糜進入回腸遠端；該部位是小腸胰升糖素樣肽－1（GLP-1）儲量最豐富的位置，可以刺激GLP-1分泌的增加，刺激胰島素的釋放，從而降低餐后血糖濃度。

2 α-葡萄糖苷酶抑制劑的種類

臨床上應用的α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物主要是：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。這三種藥物發揮作用時，各有不同的特點。米格列醇對各種α-葡萄糖苷酶均有強烈的抑制作用，其中對蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高，原因可能是米格列醇與葡萄糖的結構更為相似，更接近酶的活性中心；阿卡波糖主要競爭抑制小腸上皮刷狀緣葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺α-淀粉酶，阻止α-1，4糖苷鍵的水解，延緩淀粉和蔗糖的消耗吸收；伏格列波糖主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶，抑制雙糖降解為單糖，對淀粉的抑制作用較小[1]。

糖尿病患者服用這三種藥后，絕大多數2型糖尿病人均可出現餐后血糖水平降低，糖基化血紅蛋白含量降低，空腹血糖及脂肪水平和所需胰島素有時也會降低的效果，但各類數值的降低程度因藥的種類、服用劑量和個體差異而有所不同。此外，服用這三類藥后，由于不分解糖類物質，使糖類物質到達大腸，會出現腹部不適、脹氣、排氣等不良反應。

3 α-葡萄糖苷酶抑制劑的篩選

目前α-葡萄糖苷酶抑制劑的篩選主要有三種途徑：天然動植物、微生物的提取物、微生物代謝物和人工合成的抑制劑。

3.1 動植微生物提取物

3.1.1 動物

韓國學者Kang Sun Ryu和我國的桂仲爭等[2]對全蠶粉的降糖效果都有報道，同時提示其作用機理與抑制α-麥芽糖苷酶的活性有關。

3.1.2 植物

許多學者在篩選植物提取物中的α-葡萄糖苷酶抑制劑方面進行了大量的研究，發現了許多天然的α-葡萄糖苷酶抑制劑，按結構大致可分為：黃酮類，生物堿類，皂苷類、多糖及糖苷類，酚類等類化合物。

3.1.2.1 黃酮類

Ito等[3]研究表明槲皮素、楊梅酮、非瑟酮和櫟素在0.1mmol/l時，對α-葡萄糖苷酶具有很強的抑制作用，IC50分別為8，4，8，20umol/l。另外，Jun等[4]從杜仲茶中得到的槲皮素對酵母α-葡萄糖苷酶和小鼠小腸蔗糖酶也具有抑制作用。

全吉淑等[5]發現大豆異黃酮對α-葡萄糖苷酶具有很強的抑制作用，且呈劑量依賴性。同時進一步研究染料木素、大豆黃素、黃豆黃素、染料苷、大豆苷、黃豆苷的抑制活性時，發現異黃酮環狀結構的羥基和雙鍵對α-葡萄糖苷酶的抑制起重要作用。另外，從中藥豆科植物苦骨中的異黃酮苷F是一類優于拜糖平的α-葡萄糖苷酶抑制劑。黃芳等[6]研究發現知母中的芒果苷在體外也有較好的α-葡萄糖苷酶抑制作用。

Kim等[7]發現木犀草素對α-葡萄糖苷酶的抑制作用要強于阿卡波糖。而俞靈鶯等[8]研究結果表明桑葉總黃酮對四氧嘧啶糖尿病大鼠的降糖作用與阿卡波糖的效果相當。

3.1.2.2 生物堿類

Yoshikuni等[9]研究DNJ（1－脫氧野尻霉素）對大鼠、小鼠、家兔、狗、和猴的小腸α-葡萄糖苷酶的抑制作用時，發現DNJ均有較強的抑制作用。而Asano等[10]發現從桑根中分離得到糖基化的DNJ和兩種多羥基去甲莨菪堿均具有α-葡萄糖苷酶的抑制作用。

3.1.2.3 皂苷類

大豆皂苷是一類五環三萜的糖苷，主要成分為A類、B類、E類和DDMP皂苷。全吉淑等[11-13]發現富含異黃酮和皂苷的大豆胚軸提取物能降低糖尿病大鼠的血糖，并改善糖耐量，同時也可降低大鼠小腸黏膜蔗糖酶和麥芽糖酶的活性。進一步分離精制出B類、E類和DDMP皂苷，并用比色法測定了大豆皂苷單體對酵母α-葡萄糖苷酶抑制活性，結果發現大豆皂苷具有很強的α-葡萄糖苷酶抑制活性，呈明顯的劑量依賴性關系，屬非競爭性抑制。

3.1.2.4 多糖及糖苷類

曹朝暉等[14]研究說明甲殼低聚糖對α－葡萄糖苷酶具有明顯抑制作用,抑制效果接近于阿卡波糖；并且能夠顯著降低糖尿病大鼠空腹及餐后血糖。徐林峰等[15]從五味子分離純化的大分子糖苷類物質對α-葡萄糖苷酶有明顯的抑制作用和較強的親和作用，屬于非競爭性抑制。進一步研究發現這類物質能夠明顯降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖，降低腎上腺素引起的高血糖，提高正常小鼠的糖耐量。

3.1.2.5 酚類

伊學哲等[16]發現綠茶提取物顯示出較強的α-葡萄糖苷酶抑制活性。黃芳等[6]發現知母總酚也具有很好的降糖作用，其機制可能是抑制α-葡萄糖苷酶的活性。沈忠明等[17]研究表明虎杖鞣質具有良好的降糖作用，而且作用強于拜糖平。

3.1.2.6 其它

高小平等[18]采用α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和轉化酶3種酶的活性測定方法對126種經水煮醇沉提取的常用中草藥進行α-葡萄糖苷酶抑制活性初步篩選。結果發現大黃、山茱萸、赤芍、五倍子對α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和轉化酶均有抑制作用。另有張捷平等[19]研究說明石斛合劑及各組分對α-葡萄糖苷酶也具有不同程度的抑制作用。

3.1.3 微生物

李憲璀等[20]研究發現青島沿海2O種常見大型海藻的脂溶性提取物對α-葡萄糖苷酶都有一定的抑制活性，其中松節藻、紅藻屬、海頭紅、叉開網翼藻和腸滸苔等藻類提取物對α-葡萄糖苷酶的抑制活性比較顯著，抑制率達到60％以上。

3.2 微生物代謝產物

王欣榮等[21]利用α-淀粉酶和蔗糖酶抑制劑篩選模型,篩選到一株淡紫灰鏈霉菌( Streptomyces lavedulae HW110),發酵液具有較高α-葡萄糖苷酶抑制活性,該菌株在含葡萄糖、酵母膏及黃豆粉的培養基中產生HW110。并且證實該物質理化性質及波譜分析表明與deoxynorjirimycin （米格列醇的前體）為同一物質。Lee等[22]從一種鏈霉菌的發酵培養基液中分離出的染料木素，也具有α-葡萄糖苷酶的抑制作用。

3.3 人工合成

由于阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇單獨化學合成難度大，現在均是通過微生物發酵液產生其前體物質，然后在此基礎上進行化學或生物合成得到的。

4 α-葡萄糖苷酶的抑制劑性質

目前發現α-葡萄糖苷酶的抑制劑性質可能是底物的類似物或者酶－底物中間體的類似物，也可能是與α-葡萄糖苷酶通過可逆性結合、競爭性或者非競爭結合抑制酶的活性而發揮作用的，或者共同兼有。α-葡萄糖苷酶的作用方式是先形成糖－酶中間體，然后通過亞基間的酸性進行廣義酸堿催化及親核作用，形成碳陽離子過渡態物質，最終使糖水解。所以一個優良的抑制劑應該是酶－底物反應的中間體或碳鎓離子過渡類似物，且要有恰當的羥基構象、陽離子、三角形的異頭碳中心，并且有一個共價連接的環所形成的半椅狀或椅狀構型，或者能夠與α-葡萄糖苷酶進行牢固的結合，強烈地抑制α-葡萄糖苷酶的活性。因此，人工合成的α-葡萄糖苷酶抑制劑應遵守這些共同特征，通過改變不同的化學基團，形成穩定的副作用小的優良藥物。

5 展望

α-葡萄糖苷酶是生命體中一類非常重要的酶,它參與了體內碳水化合物的消化、糖蛋白和糖脂的加工,而后者又涉及到免疫反應、神經細胞的分化、腫瘤的轉移以及病毒和細菌的感染。α-葡萄糖苷酶不僅是生命體正常運轉的關鍵性酶,同時又是許多疾病的相關酶。因此試圖尋找合適的抑制控制劑和調節酶的活性，用此來預防和治療疾病。

現在上市的三種α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥品有良好的降低餐后血糖的作用，但其價格高，而且在臨床應用上存在著副反應，從中草藥，特別是一些能夠安全的食用植物中尋找天然的、副作用弱的α-葡萄糖苷酶抑制劑具有廣泛的前景。從國內的研究來看，人們已經發現一些對α-葡萄糖苷酶有抑制作用的中草藥，但是大多都是中草藥的粗提物，而且對其具體活性部位的分離純化還沒有到單體水平，以及其藥理作用研究還不足；國外通過化學和生化合成α-葡萄糖苷酶抑制劑。從α-葡萄糖苷酶的應用效果來看，中草藥來源的α-葡萄糖苷酶抑制劑純度低，影響效果，而國外合成的α-葡萄糖苷酶抑制劑副作用強，有毒性。因此，我們可以從中草藥中分離出活性單體，然后通過化學修飾和改造不同的基團來獲得抑制活性更強的α-葡萄糖苷酶抑制，并將其進一步開發利用于臨床治療糖尿病。