常見者為過敏反應，偶可見過敏性休克，哮喘及速發型皮疹等，青霉素過敏者約有5%～10%對頭孢菌素有交叉過敏反應；靜脈給藥可發生靜脈炎；第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時可出現腎臟毒性，這與近曲小管細胞損害有關。由于頭孢菌素鈉鹽含鈉量可達2.0～3.5Eq/g，大量靜注時應注意高鈉血癥的發生。
頭孢孟多、頭孢哌酮等可出現雙硫侖（disulfiram）樣反應，第三代頭孢菌素偶見二重感染或腸球菌、綠膿桿菌和念珠菌的增殖現象。頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現低凝血酶原血癥。
