《科學》一項新研究為男性不育提供希望

我國近20年不孕不育率從6.9%增長到17.1%，其中男性病因約占40%。遺傳突變和基因表達異常是男性不育的重要病因。然而，精子形成過程中仍有許多謎題尚未破解。

中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）劉默芳研究組聯合上海交通大學醫學院附屬新華醫院黃旲研究組及國內外多家實驗室研究發現，RNA結合蛋白FXR1可通過液—液相分離激活小鼠后期精子細胞中信使核糖核酸（mRNA）的翻譯，保障精子形成過程的正常進行。該成果近日在線發表于國際學術期刊《科學》上。

RNA調控在精子發生中起重要作用。在精子細胞形變過程中，隨著細胞核被逐步壓縮，基因組的轉錄活動將逐漸降低直至完全停止。后期精子細胞發育所需基因需提前轉錄為mRNA，然后以接近于“休眠”的翻譯抑制狀態儲存起來，至特定發育階段被激活翻譯，合成蛋白質發揮功能。但這些mRNA是如何被翻譯激活的，科學家對其中的機制還知之甚少。

研究團隊以小鼠為模式動物展開此項研究。研究發現，一個RNA結合蛋白FXR1在小鼠睪丸中特異性高表達，并且大量出現在后期精子細胞的多聚核糖體組分中。在生殖細胞中敲除FXR1基因后，小鼠睪丸中與FXR1結合的mRNA翻譯活性降低、蛋白表達明顯減少；小鼠則表現為無精、雄性不育。

進一步研究發現，精子細胞中FXR1與多個翻譯相關因子存在相互作用，并在體內形成一種動態且可招募大量mRNA的液滴結構。現有理論認為，此類液滴結構通常是某些生物大分子（如蛋白質或核酸）在細胞內達到一定濃度后，形成獨立于周圍環境的無膜亞細胞器結構，以執行特定生化反應或生物學過程，其形成過程被稱為液—液相分離，該現象普遍存在于真核生物細胞。隨后，研究人員通過體外實驗證明，FXR1具有顯著的液—液相分離能力。據此，研究人員推測FXR1可能通過液—液相分離形成上述液滴結構，進而參與mRNA的翻譯激活過程。

為了驗證這一猜想，研究人員在體外培養細胞和體內精子細胞中分別測試了FXR1液滴形成能力與mRNA翻譯活性的關系。研究結果顯示，破壞FXR1的液滴形成能力將導致mRNA翻譯活性降低。隨后，研究人員利用CRISPR-Cas9結合半克隆技術，進一步將小鼠生殖細胞中的FXR1突變為無法形成液滴的FXR1變體，發現小鼠生精細胞中mRNA的翻譯活性明顯降低，小鼠表現為無精、雄性不育。