《科學轉化醫學》：逆轉白細胞粘附缺陷病中的牙周病

　　白細胞粘附缺陷病(LAD)是一種白細胞功能受損的常染色體隱性疾病，其特征是反復性或進行性軟組織壞死性感染、牙周炎、傷口愈合差、白細胞增多、臍索脫落延遲(>3周)。 病人病情并不嚴重可存活至青年，其嚴重度與白細胞表面的一種特異性糖蛋白的缺陷程度相符，此糖蛋白促進細胞相互間反應和細胞移動，并可與補體片段相反應。由于它的缺陷使粒細胞(和淋巴細胞)不能很好地趨化，因而在細胞毒反應時不能很好地殺死細菌或吞噬細菌。

　　患有白細胞粘附缺陷的人，遭受到頻繁的細菌感染，包括嚴重的牙齦疾病牙周炎。這些患者經常會在早年牙齒脫落。

　　目前，美國賓夕法尼亞大學牙醫學院與國立衛生研究院的研究人員，在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)雜志發表的一項新研究，展示了一種可逆轉這種骨質流失和炎癥的方法，賓夕法尼亞大學牙醫學院微生物系的Hajishengallis教授和美國國家牙科和顱面研究所的Niki Moutsopoulos共同指導了這項研究。

　　白細胞粘附缺陷病是一種罕見但危及生命的疾病。患者可死于細菌感染，因為他們的免疫系統缺乏免疫細胞(特別是中性粒細胞)到達感染部位所必需的一個分子。

　　研究人員曾經認為，LAD患者之所以患上嚴重的牙周炎，是因為中性粒細胞不能穿過血管進入牙齦組織。因此，細菌能在牙齦中茁壯成長。Hajishengallis指出：“因為這個觀點非常的合理，所以沒有人會懷疑它。”

　　但是，這項新研究對這一假設發出了挑戰。

　　Hajishengallis和Moutsopoulos帶領的研究小組注意到，即使患者服用抗生素或者去掉牙菌斑，牙齦疾病和骨質流失還是繼續發生。正如預期的那樣，LAD患者的牙齦組織中沒有中性粒細胞，僅在血液中有。然而，隨著更深入研究，他們意識到，這些患者的牙齒表面有大量細菌，但是在牙齦內部的細菌水平正常。

　　Hajishengallis說：“與在其他健康人中看到的牙周炎相比，這是一種完全不同形式的牙周炎，患這種牙周炎的人，中性粒細胞在其牙齦中過度活躍或大量存在，從而導致疾病。”

　　為了了解LAD患者疾病有什么獨特之處，研究人員檢測了他們免疫系統相關的基因和蛋白。將其與患有牙周炎或齒齦炎但卻相對健康的人比較之后，他們發現一個分子特別突出：LAD患者牙齦組織中具有非常高水平的IL-17 mRNA和IL-17表達細胞。

　　這些研究結果與研究人員在缺乏LFA-1(通常有助于中性粒細胞存在于血流中的一個分子)小鼠模型中所觀察到的結果一致。就像這些LAD人類患者一樣，這些小鼠在生命早期表現出嚴重的牙周病，它們牙齦中含有高水平的IL-17 mRNA和蛋白質，以及IL-23——與IL-17處于相同通路的蛋白。

　　IL-17所處的信號轉導通路，充當免疫系統的反饋回路。當該通路感覺到一個組織含有很少中性粒細胞時，IL-23和IL-17的水平就會上升，促使更多中性粒細胞生產并從血流中遷移到組織中去。但是，由于LAD患者的中性粒細胞不能進入組織，這個通路就會出錯，從而導致炎癥反應。

　　IL-17不僅能促使炎癥發生，在這個問題牙齒中，還可以促進破骨細胞(分解骨質的細胞)的發育。Hajishengallis稱：“我們懷疑骨質流失的發生，是因為IL-17，而不是因為中性粒細胞不能控制細菌感染。”

　　要確定IL-17或IL-23是否引起了LAD樣疾病小鼠的牙周炎和骨質流失，研究人員注入了阻斷這些蛋白在牙齦中活性的分子。

　　Hajishengallis稱：“我們發現，通過阻斷這兩個蛋白，我們不僅抑制了炎癥和骨質流失，還抑制了細菌的過度生長。這并不像聽起來那么陌生。牙周細菌靠炎癥生長。它們靠組織的分解產物作為食物。所以如果你抑制住炎癥就會餓死它們。”

　　作者指出，這一結果表明，原因細菌的數量在這些小鼠中是如此之高，推而廣之，人類LAD患者，并不是因為免疫系統的監控機制存在缺陷，而是因為免疫系統對牙齦中正常水平細菌的異常反應所引起的炎癥。