《自然》發表中國人泛基因組參考圖譜，26家單位聯合研究

近日，復旦大學、西安交大、中國醫學科學院等26家單位聯合發布了中國人群泛基因組聯盟（CPC）一期研究進展。6月14日，相關成果以《基于36個族群的中國人泛基因組參考圖譜》為題發表于《自然》（Nature）主刊。這是我國學者領導的人群基因組研究首次發表在《自然》主刊。

這項研究初步構建了我國人群的泛基因組參考圖譜，發現了在人類通用參考基因組上缺失的約1.9億個堿基對的參考序列；新鑒定了約580萬個點突變或小變異以及3.4萬個結構變異，涉及大量潛在功能原件包括至少1367個蛋白質編碼基因；發現通用參考基因組上缺失的參考序列富集了適應性演化和起源于遠古人類的遺傳變異，并且與角質化、紫外線輻射應激、DNA修復、免疫反應以及壽命等表型或功能相關。在重構人類演化歷程、挽回復雜疾病研究時“丟失的遺傳率”等研究和應用中，該圖譜具有巨大的潛在價值。

人類參考基因組是廣泛用于人類遺傳學和醫學研究的遺傳密碼“導航圖”，也是解析人類起源與演化、解析人類表型和疾病的遺傳基礎的根基。據論文通訊作者、復旦大學生命科學學院教授徐書華介紹，上世紀末“人類基因組計劃”于2001年首次發表人類基因組草圖，此后人類參考基因組經歷了數十次的更新迭代，發展到目前廣泛使用的第38版本（GRCh38）。直到2022年從“端粒到端粒”聯盟（T2T）構建的“無缺口”的T2T-CHM13參考基因組完成圖，所有涉及人類遺傳學的研究仍然依賴于線性參考基因組。今年正值國際人類基因組計劃（HGP）完成20周年，人類參考基因組從“線性一維序列”過渡到“泛基因組多維圖譜”。盡管中國作為唯一的發展中國家參與了國際人類基因組計劃并作出了貢獻，但目前通用的人類參考基因組皆基于歐洲白人為主體樣本構建，難以代表非歐裔族群、尤其我國族群的基因組多樣性。即便最新發表的人類泛基因組國際聯盟（HPRC）收集了全球范圍的46例樣本，也僅包含3例中國漢族樣本。

“中國人群泛基因組聯盟”一期36個族群畫像集

為了構建高質量高精度的中國人群泛基因組參考圖譜，復旦大學徐書華教授、西安交通大學葉凱教授聯合國內26家單位發起成立了中國人群泛基因組聯盟（CPC）。一期研究中，他們對代表中國36個族群的58個樣本采用最新的第三代高保真基因組測序技術進行了深度測序，獲取了116個高質量單倍型基因組，并以圖基因組的方式構建了高質量中國人群參考泛基因組。

據介紹，該泛基因組圖譜共包含約3.01Gb個堿基對的序列信息，在現有人類參考基因組的基礎上新增了約1.9億個堿基對的新序列，包含約590萬個小變異（單核苷酸多態性變異和小規模插入/缺失變異）和約3.4萬個結構變異（SV），涉及至少1367個蛋白編碼基因復制事件等。其中，約500萬個堿基對新序列存在于95%以上的單倍型中，被視為中國人群基因組核心序列。

CPC泛基因組圖譜作為首個中國人群專屬的泛基因組參考圖譜，與HPRC泛基因組圖譜相比，在中國人群特有的復雜變異解析方面具有顯著優勢。CPC泛基因組圖譜中新發現了1079個基因拷貝數變異，以及包含藥物代謝基因CYP2D6等在內的在中國人群中富集而在其他世界人群中出現頻率較低的若干基因拷貝數變異；新鑒定出富集在中心粒、端粒等染色體復雜區域的3.4萬個結構變異，其中半數以上僅在單個或兩個樣本中出現。。

CPC新發現的遺傳變異影響了具有潛在功能和經受過適應性進化的基因，這些基因可能與亞洲人群特有的疾病易感性及表型多樣性有關。有意思的是，研究人員還發現了相當大比例的古人來源基因序列——平均每個族群和每個樣本中分別有約15Mb和約9.5Mb的古人來源新序列，包括尼安德特人、丹尼索瓦人等。這將為東亞現代人基因組中的古人基因滲入研究乃至整個古DNA領域提供新的信息資料和線索。

從人類基因組計劃中國只承擔“1%”的圖譜繪制任務，到今天中國人群泛基因組圖譜“100%”由中國科學家完成，這項研究成果展現了中國生命科學尤其是基因組學科研水平在過去40年間的歷史性跨越，為完整構建中華民族參考泛基因組打下了堅實的基礎，也為人類參考泛基因組圖譜繪制了“中國畫卷”。

“這一成果表明我國科學家在人類基因組學領域的研究水平得到了顯著提升。我相信這項工作對我國的人類基因組學和醫學中的復雜疾病遺傳基礎研究等領域會起到重要的推動作用。”中國科學院院士趙國屏這樣評價。

中國科學院院士、復旦大學校長金力注意到這項研究鑒別出約3.4萬個結構變異，“我想強調的是，基因組結構變異大概是生物進化中從微觀到宏觀演變的關鍵遺傳基礎，也是最有可能連接漸變到躍變這個‘鴻溝’的進化密碼。”他認為，通過對基因組結構變異的高精度解析，不但能大幅提升“基因型-表型”關聯分析的功效，而且有可能最終幫助我們理解生命演化中重要性狀和功能產生的遺傳基礎和分子機制。

復旦大學徐書華教授、西安交通大學葉凱教授、中國醫學科學院褚嘉祐教授和復旦大學陸艷副教授為論文的共同通訊作者。復旦大學博士后高揚，西安交通大學楊曉飛副教授，中國科學院上海營養與健康研究所博士生陳豪、譚昕江，中國醫學科學院楊昭慶研究員以及復旦大學鄧戀青年研究員為論文的并列第一作者。