《自然》評論：“一基因一疾病”時代一去不返

正如不同基因可以導致類似的疾病，相同的一些基因或基因家族也可以對許多不同疾病產生影響。美國約翰?霍普金斯大學的Nicholas Katsanis說，“‘一基因，一疾病’的時代已經一去不返了。”
 
眼下，科學家正在利用結構生物學、基因組學和生物化學等手段來研究基因與疾病的關聯，這似乎又回到了10年前的爭論上來，即是否具有相同癥狀的疾病擁有相同的基因組和生物學起源。荷蘭Radboud大學的臨床遺傳學家Han Brunner表示，“如果你知道這些致病基因和變異，你就會發現以前的疾病分類系統在多大程度上是正確的，又有多大程度的錯誤。分子生物學信息讓我們更好地認識到，臨床上真正重要的是什么。”
 
遺傳學領域新一輪的研究浪潮正在揭示基因和疾病之間復雜的聯系，其中包括那些由單基因缺陷導致的疾病。例如，一個名為XPD的基因編碼一種參與DNA轉錄和修復的蛋白。長期以來，它激起了科學家的濃厚興趣，因為該基因上的不同變異可以導致3種單獨的疾病。
 
在5月30日的《細胞》雜志上，兩個獨立的科學家小組發表了微生物中的XPD蛋白結構圖，這照亮了XPD三種命運的背后原因。研究人員發現，導致著色性干皮病（xeroderma pigmentosum）的XPD變異，會破壞與DNA結合的XPD酶部分。由于變異的酶無法修復日光照射造成的DNA損傷，新發現解釋了為何該病患者患皮膚癌的幾率很高。
 
不過，他們發現導致毛發硫營養不良癥（trichothiodystrophy）的XPD變異會阻礙該蛋白加入一個更大的用于轉錄DNA的復合體。如果該復合體不能正常工作，患者就無法制造足夠的蛋白，細胞就會早亡。研究人員表示，由于這種情況也會發生在癌細胞上，因此該病患者的癌癥易感幾率要比著色性干皮病患者低。
 
然而，事情不僅僅如此。XPD還具有另一層復雜性——在基礎層面上具有相同遺傳變異的患者有時會表現出不同的癥狀。Brunner對這種情況深有感觸，他認為科學家應當開始更多地關注這些“外露層面”。他說，“如果認為這是臨床上的差異性，那么我們就丟掉了許多有趣的生物學相關信息。”
 
今年3月，Katsanis小組在《自然—遺傳學》上發表了一篇論文，內容是關于兩種由機體纖毛故障導致的疾病。研究人員發現，導致Meckel-Gruber綜合癥的基因在患另一種Bardet-Biedl綜合癥的患者體內也會發生變異。進一步研究表明，當患者同時攜帶與這兩種疾病相關的基因變異時，他們會表現出不同于二者任何一種的癥狀。
 
Katsanis小組在斑馬魚模型上進行了檢驗，結果發現，與這兩種疾病相關的基因確實會在發育過程中相互作用。Katsanis提出，這兩種病情實際上反映了單一生物路徑的分裂。他說，“一旦我們將功能模塊定義為包含多重基因，并著眼于那些表型符合這些模塊寬泛的功能障礙的疾病時，我們就會反復地發現這些現象。”對此，系統生物學家已經試圖通過繪制基因與疾病間相互作用圖來定義功能模塊。
 
盡管遺傳研究的成本在下降，但臨床的專家鑒定和意見仍然很昂貴。Brunner表示，“隨著人們在測定患者基因型上的不斷投入，他們正在注意到表現型數據質量的重要性。”這也就是為何需要“表現組計劃”（phenome project），來探索表現型之間的關系。實際上，這一想法早就被提出過，但由于缺乏資助而一再推遲。
 
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