《Science》本期封面——高速運轉的蛋白酶體

　　Scripps研究所的科學家們破譯了蛋白酶體如何將能量轉換為機械運動，從而對蛋白質展開破壞行動的秘密。文章發表在《Science》雜志，有助于理解蛋白酶體相關疾病，比如帕金森綜合征和阿爾茲海默癥等。

　　“蛋白酶體包攬了對細胞健康構成威脅的一切雜物，”文章通訊作者Gabriel Lander副教授說。“隨著年齡增長，我們體內的蛋白酶體變得不那么有效，很多疾病也就來了。”

　　Lander實驗室專注于蛋白酶體內部可視化已經超過五年了，這項研究的大部分是與加州大學伯克利分校的Andreas Martin課題組合作完成的，Martin是這篇文章的共同通訊作者。

Gabriel Lander和Andreas Martin

　　蛋白酶體的秘密不太容易揭示，因為它雖然是細胞中最大的機器之一，但是仍然非常非常小，相當于你用肉眼抬頭望月亮，試圖看清楚插在月球表面的路牌標志。“這就是我們正在處理的比例尺，”Lander說。“更復雜的是，蛋白酶體的零件非常多，包括一個馬達還有許多其他運動部件。”

　　多虧了冷凍電鏡（cryo-EM）結構學工具。研究人員先凍結生物復合物的某個中間運動狀態，然后觀察同時呈現的許多不同構象。這就像在高峰期拍攝車水馬龍的高速公路，為汽車提供動力的發動機處于不同點火狀態，通過觀察數百萬個發動機，我們可以比較精確地了解它們是如何工作的，博后研究員、文章一作Andres Hernandez de la Pe?a博士解釋道。“為了了解發動機真正工作時的情景，你需要它們處于運轉狀態。其他結構生物學方法需要我們把馬達關掉或者扳停它。而冷凍電鏡技術能夠赤手空拳地捕捉蛋白酶體活塞泵吸附目標蛋白降解。”

　　具體地說，研究人員想了解細胞燃料ATP如何為蛋白酶體馬達運動提供動力，使其利用中央通道吸收廢舊蛋白質。就像把線穿過針眼一樣，蛋白酶體正確地定位蛋白質，然后穿透它們，將它們以展開的單鏈形式送入降解室。

　　“但蛋白酶體遇到緊密折疊的蛋白質時，例如與阿爾茲海默癥有關的淀粉樣蛋白，會發生什么？”Lander說。

　　“這對于癌癥治療也很重要，”Hernandez補充。“一些治療血癌的藥物也是針對蛋白酶體的，但是這些藥物的目標是‘碎紙機的刀片’而不是‘馬達’。現在我們了解了馬達，就可以開發更規范的類似瞄準其他細胞機器發動機的藥物了。”

　　“展望未來，我們還想弄清楚隨著年齡增長，如何給蛋白酶體‘上油’使其保持高效的運轉，”Lander總結道。