『珍藏版』瘦素的那些事兒

　　1950年，Ingalls發現了一種“肥胖基因”（ob），它的突變可以導致肥胖和糖尿病。Kennedy和Hervey分別于1956年和1958年發現了脂肪分泌的一種“飽感因子”，它能通過下丘腦控制動物攝食量，調節體重。歷經幾十年的研究與發展，科學家通過定位克隆技術得到 ob 基因。ob 基因編碼的這種細胞因子被命名為瘦素（leptin）。

　　瘦素的發現改變了人們對脂肪組織的一貫看法，從儲存脂肪變成了主動調節行為和新陳代謝的內分泌器官。瘦素由脂肪組織分泌，在負反饋回路中起著傳入信號的作用，其主要作用于下丘腦神經元，從而調節進食和許多其他生理功能。瘦素內分泌系統通過維持脂肪組織質量的相對穩定發揮著關鍵功能，以保護個體免受過瘦（饑餓和不孕）或過胖（捕食壓力）相關的風險。

　　2019年8月12日，美國洛克菲勒大學霍華德·休斯醫學研究所Jeffrey M. Friedman（洛克菲勒大學教授，HHMI研究員，2020年生命科學“突破獎”獲得者，1994年克隆了瘦素基因，論文發表在Nature）教授在Nature Metabolism 上發表了Leptin and the endocrine control of energy balance 的專題綜述。全文總結了關于瘦素的生物學研究進展，并為研究肥胖的發病機制建立了概念框架，即肥胖的發病機制類似于糖尿病，可能是由于瘦素分泌不足或瘦素抵抗所致。現將該文編譯如下，供大家參考學習。

　　瘦素之前的歷史

　　從現代追溯到18世紀拉瓦錫（Antoine-Laurent de Lavoisier，化學之父）時期，大量證據表明，在無生命系統中控制化學和物理過程轉換的規律同樣適用于活的生物體。熱力學第二定律指出，一個系統內的能量必須是守恒的，任何變化都必須是由系統輸入或輸出能量的變化引起。因此，在能量主要以甘油三酯（每克9千卡）形式儲存哺乳動物的脂肪組織中時，體重（脂肪質量）的任何變化必然是能量輸入（食物攝入）和/或能量消耗變化的結果。生物體為了使體重保持穩定，必須保證能量輸入與能量輸出在長時間內的精確平衡。

　　在食物變得唾手可得的現代，成年人的體重亦保持著驚人的穩定，另外每年消耗大約100萬千卡的熱量。大量發現表明，生物體內存在著一種機制，可以將食物攝入量與能量消耗掛鉤，以維持體重和脂肪組織質量的穩定。

　　維持脂肪組織中儲存的能量穩定對生存是至關重要的。較低水平的身體脂肪含量會在食物不安全或饑荒時期增加機體饑餓的風險，從而造成有害的后果（降低生育能力和免疫功能）。相反地，較高的脂肪組織含量則會增加被捕食的風險。

　　過去，科學家們認為機體營養狀態（可能來自脂肪來源的信號）被感知是為了維持脂肪組織質量的穩態。然而，囿于技術限制，對這一猜想背后的分子機制卻不曾知曉。

　　肥胖遺傳模型的啟示

　　1950年，隱性肥胖小鼠（ob, obese mutation）的發現，以及不久后發現的糖尿病自發性突變（db，diabetes）小鼠，為人們確定調節能量平衡的因子提供了線索。這兩種基因突變都會導致小鼠肥胖，并在相同的遺傳背景下表現出相同的表型。在攜帶fatty（fa）突變基因的肥胖大鼠身上也出現了類似的表型。這些隱形突變會導致極端肥胖和胰島素抵抗性糖尿病的發生，此外還包括一系列通常在肥胖人群中不常見的異常癥狀，包括不育、免疫力變化和體溫過低。

　　這些突變個體與極度肥胖與下丘腦腹內側（VMH, ventromedial hypothalamus）病變的動物上發生的癥狀相似，表明對應基因編碼的產物可能與該腦區存在著相互作用。上世紀50年代末，在野生型和VMH受損大鼠上進行的異種共生研究（兩種動物的外科結合手術，這種結合一般使兩個體的組織直接愈合使血液發生交換）首次提示了這一腦區可能的功能。在這些實驗中，野生型動物表現出食物攝入量的減少和脂肪量的大大降低，而受損動物并未發生類似變化。這一觀察結果表明，下丘腦損傷的動物會過度產生一種血源性信號，這種信號通常會降低體重，但由于下丘腦損傷，它們無法對該信號做出響應。進一步的研究表明，這種損傷會導致體液因子水平發生代償性增加，從而導致與正常下丘腦配對的實驗動物體重減輕。

　　之后的研究表明，與下丘腦病變動物異種共生研究結果類似，野生型小鼠與db小鼠的共生實驗，還有野生型大鼠與fa/fa大鼠的共生實驗結果均發現動物體重較多的下降，這提示了這些基因的產物可能在下丘腦區域表達。最后，與野生型小鼠相似，與db小鼠共生的ob小鼠體重減輕了很多，這表明它們對db小鼠體內循環的假定體液因子水平的升高響應正常。這一發現表明ob小鼠體內的假定體液因子發生了突變。總的來說，在幾十年的過程中，這些來自不同的實驗室的實驗結果，推導出了一個假設，ob小鼠肥胖是因為它們無法產生一種調節食物攝入量和體重的激素，db小鼠和fa大鼠肥胖是因為它們不表達這種因子的受體，而這種受體則應該是在下丘腦區域表達的。然而，盡管進行了深入的研究，在鑒定出ob基因之前，人們還不知道這種假定激素的真實身份及其表達位點。

　　瘦素的發現及其受體的鑒定

　　1994年，利用定位克隆技術科學家們得到了ob基因（Jeffrey M. Friedman實驗室），ob基因編碼的細胞因子，即瘦素，是由脂肪組織分泌的14-kDa多肽。研究發現，瘦素在正常動物的血漿中循環，在db小鼠中其水平升高，當體重減輕后又會下降。與節食后的體重減輕相比，瘦素對減少瘦體重并沒有作用（瘦體重lean mass即總體中減去體脂重量）。這些以及之后的動物研究證實，當脂肪含量增加時，瘦素水平也會增加，從而抑制食物攝入，而體重減輕會導致瘦素水平下降，從而增加機體食物攝入量。這一機制將脂肪組織質量維持在一個相對較窄的范圍內，在進化角度上發揮了重要的作用。

　　瘦素主要作用于由db基因編碼的細胞因子家族受體，該基因在下丘腦和大腦其他區域的離散神經群中表達。瘦素受體存在多種剪接體，幾乎所有的突變個體都攜帶有影響瘦素受體剪接變異的無效突變。然而，最初維持在C57BLKS遺傳背景下的db突變種中存在一個不尋常的突變，它只影響其中一個剪接體ObRb，而不改變其他形式的功能。ObRb亞型具有較長的細胞質區域，包含了信號轉導所需的多個基序，這是其他亞型不具有。此外，其他剪接變體在許多組織中都有表達，而ObRb在下丘腦中高度富集。由于該突變體的表型與無義突變的動物表型相同，這些發現為瘦素主要作用于下丘腦的提供了初步證據。與這一假設一致，下丘腦損傷后動物體內的血漿瘦素水平增加，低劑量的腦室內瘦素復制了高劑量的外周瘦素的效果。腦特異性敲除瘦素受體會導致肥胖，而腦特異性表達瘦素受體則會抑制db小鼠的肥胖。因此，瘦素的不同尋常之處在于它是唯一一種主要作用于大腦的肽激素。在中樞神經系統之外，瘦素唯一被證實具有直接作用的部位是免疫細胞。（圖1）

圖1 瘦素作用環路及靶向組織

　　瘦素信號轉導

　　瘦素受體是JAK-Stat家族成員，瘦素受體信號會激活JAK2激酶磷酸化并激活下丘腦和免疫細胞中的Stat3轉錄因子。瘦素受體上的Stat3結合位點的一個點突變會導致db小鼠回復肥胖，腦特異性敲除JAK2和Stat3也會導致肥胖發生，從而確立了這一信號轉導通路的重要性。瘦素還會激活調節蛋白SOCS3和PTP1b，這兩種蛋白均會減弱瘦素的信號。瘦素受體上SOCS3結合位點的突變會增強瘦素的作用，敲除SOCS3也是如此。（圖2）

圖2 瘦素的信號轉導通路

　　調節脂肪組織質量的負反饋回路

　　瘦素主要通過刺激前阿黑素片 (POMC，pro-opimelanocortin) 神經元和抑制下丘腦弓狀核中的神經肽Y（NPY, neuropeptide）和agouti相關蛋白（AGRP, agouti-related protein）來調節食物攝入量和體重。這一腦區毗鄰正中隆起，存在一個多孔的血腦屏障。早期對POMC神經元中瘦素受體敲除的小鼠的研究表明這些小鼠在瘦素治療后食物攝入量和體重會減少。然而，最近的研究發現，利用CRISPR技術對AGRP神經元中的瘦素受體進行敲除會導致大量肥胖發生，這表明這類神經群是調節瘦素對能量平衡影響的主要靶標。破壞動物和人類黑皮質素信號的突變會導致瘦素抵抗和肥胖，這表明它們也參與介導了部分瘦素的作用。POMC神經元對瘦素的應答也可以獨立于對體重的影響來調節葡萄糖代謝。

　　瘦素已被證明可以通過對特定離子通道的影響從而對POMC和NPY/AGRP神經元的放電速率產生顯著影響，盡管目前尚不清楚瘦素信號轉導通路如何改變這些通道的功能，也不清楚瘦素是如何在激活某些細胞 (POMC神經元) 放電的同時抑制其他細胞(如NPY/AGRP神經元)。對ob小鼠進行瘦素治療對發展特定的下丘腦投射也是必要的。這些神經元通過對大腦其他區域（包括傳遞飽腹感和惡心信號的臂旁核，以及下丘腦室旁核）的大量投射來調節食物攝入。當信號活化時，AGRP神經元傳遞一種負的價態 (即饑餓的不愉快感覺) ，從而增強了機體進食的動力。攝入食物可通過抑制NPY/AGRP神經元的活動來減輕這種負面感覺。瘦素還調節機體的獎賞機制，通過降低食物的享樂價值來部分減少食物的攝入量。瘦素在海馬區的直接作用似乎具有抗抑郁效果。許多其他類神經元對瘦素也存在應答，并對不同方面起到調節作用。總的來說，通過追蹤瘦素調控的神經網絡通路，我們可以得到一個詳細的控制進食的神經通路的回路圖。

　　那么瘦素是如何穿過血腦屏障，進而作用于更深層次的大腦結構。瘦素的作用大約有一半是通過對接近正中隆起的樹突的直接影響來調節的，而正中隆起存在一個可滲透的血腦屏障。最近的研究表明瘦素可能通過伸長細胞（tanycytes）進入腦脊液，也可能通過一種尚不清楚的機制通過血管內皮運輸進入。

　　也許關鍵的未解之謎是，大腦是如何以及在哪里處理復雜的感覺和內感受信息來特異性發出進食指令的。換言之，就是如何以及在哪里決定吃什么？1950年，Tinbergen為考慮完成目標導向行為所需的運動行為層次結構提供了一個概念基礎。1906年，Sherrington把控制反射綜合運動的部位稱為最終的共同通路。神經科學的進步為我們提供了一個基于Tinbergen提供的動物行為學框架和Sherrington提供的神經生物學框架之上的覆蓋特定回路和神經群的研究機會。一項重要的工作進展是鑒定發現了網狀結構和導水管周圍灰質神經元是控制大腦輸出進食信號所必須的。有基于此，人們可以確定處理相關感覺和內感受信息的主要節點，現在應該可以將有關的信號輸入和輸出連接起來，并建立控制進食行為開始的解剖學位置和神經機制。事實上，科學家已經將感覺輸入點與運動輸出點連接起來，建立了果蠅進食的線路圖，類似的研究開展旨在將哺乳動物大腦的線路輸入和輸出聯系起來。

　　決定進食關鍵的神經群應該是處于回路中的最后一個節點，能夠激活行為并滿足以下條件的：（i）關鍵神經元的激活將導致完整行為的開始；（ii）這些神經元應該直接或間接地接收相關的輸入信號，并連接到相關的運動輸出元件；（iii）這些神經元應該激活攝食行為，即使其他抑制進食的部位也受到調節；（iv）抑制這些神經元會阻止進食行為，即使其他誘導進食的部位被調節；（v）激活這些神經元會消除競爭行為。神經科學的廣泛進步使人們理解和研究行為決策的方式和發生地點變得容易和觸手可及。

　　瘦素和對饑餓的適應性反應

　　除了增加食欲，ob小鼠體內瘦素的缺乏與許多生理變化相關，包括體溫過低、不孕、免疫功能改變、饑餓引起的胰島素抵抗和甲狀腺功能異常，以及許多通常與肥胖無關的其他變化。反而，這些生理變化通常都與饑餓有關，這表明ob小鼠肥胖是因為它們的大腦將低瘦素水平解讀為脂肪組織質量低到危險水平的信號。因此，ob小鼠在暴飲暴食和體重大幅增加的同時，表現出一種不同的肥胖相關的綜合征。這一觀察結果最初表明，瘦素水平除了誘導一種正能量平衡狀態來恢復體重外，還會激活一種適應性的“饑餓”反應，其凈效果是在貧困時期保存能量。通過瘦素治療可以糾正上述異常，包括ob小鼠的生殖缺陷。正常的青春期開始也需要瘦素的參與。此外，瘦素還能改善與食物限制相關的免疫和神經內分泌變化。因此，在動物中，瘦素有著多效性作用，并在許多 (也許所有) 其他生理系統的營養狀態變化和生理反應之間提供了聯系橋梁。

　　瘦素系統與其他內分泌系統相似，當瘦素濃度高于生理范圍時，嚙齒動物體重下降，外源性瘦素對能量平衡影響的劑量-反應曲線關系并不是線性的。此外，與正常瘦的動物相比，瘦素水平較低或缺失的動物在治療后的食物攝入量和體重均有較大比例的下降。因此，當瘦素水平較低時，瘦素的效力更大，當瘦素水平接近或高于生理范圍時，機體反應減弱。

　　綜上所述，瘦素是維持脂肪組織質量穩態控制的長期信號。大量的證據也表明，來自胃腸道的激素和神經信號構成了一個調節饑餓和飽腹感的短期系統。這些短期信號的主要活動部位位于腦干，這些信號與起源于下丘腦的瘦素激活回路存在廣泛的相互作用。總的來說，這些發現證實瘦素是感知營養變化并引發適應性生理反應的關鍵。

　　瘦素與肥胖的發病機制

　　瘦素缺乏

　　瘦素內分泌系統的發現為理解包括肥胖和其他代謝性疾病在內的營養失調疾病的發病機制提供了一個框架。一般來說，內分泌失調是由激素缺乏 (完全或部分) 或激素抵抗引起。由于基因突變而患有瘦素完全缺乏癥的嚙齒動物，以及部分缺乏癥的嚙齒動物，在瘦素治療下體重減輕了很多。此外，脂肪代謝障礙的動物（由于脂肪組織分化缺陷導致瘦素水平下降，從而阻止脂肪組織形成）在瘦素治療和減肥方面亦表現出明顯的代謝改善。

　　瘦素表達減少的另一種病因最近已在動物體內發現，即脂肪特異性長非編碼RNA LncOb發生了突變。在進食和高脂肪飲食實驗組中，敲除小鼠體內的脂肪量隨著瘦素水平的降低而增加，盡管它們變得更加肥胖。飲食誘導肥胖diet-induced-obese (DIO) LncOb小鼠在瘦素治療后體重也有顯著下降，說明瘦素可以降低瘦素相對缺乏動物的體重。綜上所述，這些發現表明瘦素療法對完全或部分激素缺乏的肥胖動物是有效的，正如LncOb敲除小鼠的表型所示，調節瘦素基因表達的突變可導致低聚瘦素血癥，瘦素應答型肥胖的發生。

　　肥胖患者體內存在的瘦素抵抗

　　動物中大多數形式的肥胖與內源性血瘦素水平升高和外源性激素反應減弱有關。對動物和人來說，正常血清瘦素濃度是 5 ng·ml-1。DIO yellow agouti（Ay）和新西蘭肥胖小鼠都患有高瘦素血癥（瘦素濃度在25~100 ng·ml-1 之間，甚至更高），注射外周瘦素無法在它們體內產生應答。這種應答減弱的現象與正常動物的反應相反。研究發現，瘦野生型動物體內的瘦素水平較低，瘦素治療后體重減輕，而肥胖動物內源性瘦素水平較高，瘦素治療后體重沒有減輕，這表明這些肥胖動物體內存在著瘦素抵抗。

　　動物和人類體內存在的瘦素抵抗效應可能導致肥胖，而瘦素信號抑制瘦動物和肥胖動物的體重增加。支持的證據包括：通常由瘦素激活的黑素皮質通路的突變導致肥胖、高瘦素血癥和瘦素治療反應降低。SOCS3和PTP1b基因的突變，通常會阻斷瘦素信號轉導，增強瘦素信號并防止高脂肪飲食引起的動物肥胖。其次，瘦素受體Y935（細胞內結構域上的酪氨酸磷酸化和SOCS3結合的位點）突變的小鼠，對飲食誘導的肥胖具有抵抗性，并同時保持瘦素敏感性。與此相反，SOCS3水平升高與Stat3磷酸化水平降低有關，從而導致肥胖，而轉基因小鼠瘦素受體神經元中SOCS3過表達導致瘦素抵抗和肥胖。第三，體重穩定在50g的極端肥胖DIO小鼠在瘦素拮抗劑治療后體重明顯增加。這些數據明確表明，肥胖動物仍然依賴于內源性瘦素來維持穩定(肥胖)體重，進一步地，瘦素抵抗使動物的體重恢復到新的更高水平。第四，正常細胞和瘦素耐藥細胞的電生理記錄證實了細胞對瘦素的耐藥性。第五，相對于脂肪組織質量而言，血漿瘦素水平過低決定了瘦素治療的反應，而絕對血漿瘦素水平可能不是瘦素反應的最有效預測因子。第六，使用amylin或celastrol治療可以導致瘦素的再敏感性，并可以單獨或與瘦素結合，促進DIO小鼠的體重減輕。第七，雖然瘦素的一些作用在瘦素抵抗狀態下消失，但瘦素的其他作用被保留，這表明瘦素抵抗與胰島素抵抗相似，具有選擇性。在某些情況下，瘦素抵抗可能是由對內源性激素 (即快速呼吸) 反應的代償性下調引起的。（表1）

表1 實驗證據表明瘦素抵抗會導致肥胖

　　瘦素抵抗的機制基礎

　　高瘦素血癥導致瘦素抵抗的確切機制尚不清楚，然而，在表達瘦素受體的細胞中誘導PTP1b和/或SOCS3表達，可能是高瘦素血癥發生的繼發性因素。瘦素抵抗的病因在一些個體中是已知的，即它們的神經回路發生了突變，正常情況下正是這些神經回路會對瘦素作出響應，以調節攝食，而在其他情況下，相關的機制研究就不那么清楚了。

　　C57BL/6J小鼠在高脂肪飲食下變得肥胖，而其他小鼠則不會。可能原因是小鼠品系之間的遺傳差異，包括人類之間的遺傳差異，決定了瘦素抵抗是否隨著體重的增加而發展，以及瘦素水平在過量攝入期間的增加。因此，在饑餓是主要威脅的環境中，瘦素抵抗可能帶來生存優勢，而在捕食是更大危險的環境中，生物體將選擇維持瘦素敏感性。盡管瘦素抵抗的分子機制在某些情況下是已知的，但在飲食引起的肥胖或人類肥胖中瘦素抵抗的確切原因在很大程度上是未知的。

　　對瘦素抵抗形成的分子機制的更全面的了解，可以為新的抗肥胖治療提供基礎，但這項任務仍具有挑戰性，目前，檢測瘦素抵抗的可靠方法仍缺乏。此外，瘦素作用于一系列不同的神經靶點，這些靶點顯示出不同程度的瘦素抵抗，從而加大了確定瘦素抵抗的細胞類型和細胞的分子性質的難度。

　　找到瘦素抵抗特異位點以及存在的分子缺陷繼而通過瘦素增敏劑治療從而逆轉瘦素抵抗可以為治療代謝性疾病提供新的方法。另一種方法則是調節“傳導阻滯”的下游神經元的活動。開發調節相關神經元和其他遠端神經元活性的藥物制劑可能具有治療價值，也為攝食回路的圖譜繪制提供了理論依據。

　　瘦素在人體中的作用

　　瘦素缺乏的治療

　　瘦素基因突變的人（較為少見）通常極度肥胖，可通過瘦素治療使得食物攝入量降低，最后使得體重減輕。在瘦素治療前，這些人表現出紋狀體獎勵中心的結構性激活和普遍缺乏食物偏好，這兩種反應都通過瘦素治療得以正常化。與小鼠相比，治療先天性瘦素缺乏癥和體重減輕的肥胖者不會導致能量消耗的凈增加，而是在正常情況下降低能量消耗。此外，瘦素治療還能糾正瘦素突變人群中明顯的免疫異常。

　　脂肪代謝障礙的治療

　　瘦素治療對其他瘦素水平較低的患者也有較好的療效。完全或部分脂肪營養不良、內源性瘦素水平低的患者，在瘦素治療后，食物攝入量降低，相關代謝參數包括甘油三酯、脂肪變性和血紅蛋白A1c等顯著降低。基于這些結果，瘦素在美國、歐盟和日本被批準用于治療脂肪營養不良。瘦素治療在胰島素受體突變 (Rabson-Mendenhall綜合征) 的病人和患有1型糖尿病的動物身上也顯示出潛在的益處。現有數據表明，瘦素的抗糖尿病作用不僅是通過減少食物攝入量，還可能通過對POMC神經元的影響，發揮其他作用。在脂肪營養不良的動物中，代謝的改善是大腦活動的結果，因此，瘦素間接調節了胰島、肝臟、脂肪和肌肉的自主神經輸出活動。

　　下丘腦性閉經的治療

　　下丘腦性閉經是一種不孕癥，與內源性瘦素水平低有關，瘦素治療可以恢復病人生育能力。瘦素治療還糾正或改善了一些神經內分泌異常，其中大多數是“饑餓”狀態的特征，包括胰島素樣生長因子1和甲狀腺激素水平的增加。在一項小型研究中，瘦素也被證明對過早骨質疏松癥有顯著的有益作用。

　　瘦素治療和減肥

　　瘦素水平較低的瘦人，甚至肥胖者可能會通過瘦素治療減肥。瘦素已被報道可在較瘦的健康個體中引起適度的體重減輕。最近的證據證實，瘦素治療可以減少瘦人的食物攝入量和脂肪組織質量 (C. S. Mantzoros(哈佛醫學院)，未發表的數據) 。

　　然而，即使是瘦素水平升高的人也可能對瘦素治療產生反應，因為已經發現有兩名部分脂肪營養不良的高瘦素血癥患者在瘦素治療期間體重減輕 (R. Brown (NIDDK, NIH)，未發表數據) 。在一小群超重或輕度肥胖的肝脂肪變性患者中，采用低內源性血清瘦素水平(<10 ng/ml)進行瘦素治療，發現可減少脂肪變性并顯著減輕體重 (E. Oral (University of Michigan) ，未發表的數據) 。

　　每個性別的內源性瘦素水平的閾值不同，女性通常具有更高的身體脂肪含量，比男性擁有更高的血漿瘦素基線水平。因此，盡管較低的初始水平可以預測對激素的反應，但預測肥胖人群 (也可能是瘦素水平相似的瘦人) 體重顯著減輕的瘦素確切水平仍有待確定。嚴格定義預測生物反應的瘦素閾值水平以及確定瘦素的劑量-反應關系將是至關重要的。

　　1型肥胖和2型肥胖人群血漿瘦素水平不同

　　研究發現，血漿激素水平低的人比那些激素水平高的人表現出更強的瘦素應答，這讓人想到了糖尿病：1型糖尿病患者血漿胰島素水平較低，對胰島素治療反應良好，而2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，需要高劑量的胰島素治療，并通常與胰島素增敏藥物聯合使用。

　　這個平行研究提示我們肥胖可以用類似的方式來看待：1型肥胖(或代謝疾病)的特征是肥胖相關的血漿瘦素水平較低和瘦素的敏感性，而2型肥胖的特征則是血漿瘦素水平升高和存在瘦素抵抗。

　　然而，瘦素和肥胖與胰島素和糖尿病相比，至少存在兩個顯著差異。首先，瘦素水平低的肥胖患者較1型糖尿病患者而言數量更少。其次，如果給予足夠高的劑量，即使是存在很強的胰島素抵抗患者，胰島素在其體內也總是能引起生物反應。然而，即使外源性瘦素水平很高，對瘦素抵抗的動物或人類也不會產生顯著的反應。（表2）

表2 肥胖和糖尿病亞型的比較

　　進化的因素

　　進化選擇決定了脂肪組織的大小，特別是在哺乳動物中，脂肪組織已經進化為一個高度特異化的器官用于儲存脂質，在能量匱乏的時候提供熱量。節儉基因假說（thrifty-gene hypothesis）認為，在“野生”環境中，獲取的卡路里有時是有限的，有效地儲存卡路里作為脂肪，可以在饑荒期間抵御饑餓。這一假說進一步假設，當卡路里變得容易獲得時，比如在現代環境中，這種適應會導致糖尿病和肥胖癥的發生。這一假說頗受學界質疑，因其依據提出的嚴重到足以使脂肪組織質量下降的施加選擇性壓力的饑荒相對較少發生。然而，對生物體來說，最低程度的肥胖可能是必要的，以預防糧食不安全的潛在危險后果。在“貧困”時期，可能需要最低程度的肥胖來促進人類生存。充足的脂肪組織質量可以在寒冷氣候下為機體提供熱量，維持核心溫度。充足的脂肪儲備還可以預防因營養缺乏而導致的低嘌呤血癥引起的不孕和免疫抑制。此外，充足的脂肪組織儲備被認為是個體在疾病感染后的厭食癥中生存下來的選擇優勢。

　　捕食者釋放假說（predator-release hypothesis）為節儉基因假說提供了另一種解釋，該假說認為，肥胖會限制動物的活動能力，從而使其無法適應危險，從而使受影響的個體更容易受到捕食者的影響。這一假設認為，對大多數現代人來說，捕食者的缺乏導致了肥胖發生率的增加，這是基因漂移的結果，而這種基因漂移是由不再被選擇用來對抗的易感等位基因積累造成的。隨著人類的進化，肥胖的選擇性壓力(和瘦素抵抗)是否在現代依然發揮作用仍然存在爭議。由于肥胖像糖尿病、高血壓和心臟病這類疾病一樣，一般要到晚年才會顯現出來，發生在生殖完成后，基因漂移而不是選擇被認為是導致肥胖發病率增加的原因。然而，近年來在太平洋瑙魯島上原住民糖尿病發病率下降的結果表明，進化選擇依然在進行。因此，盡管對肥胖和瘦素抵抗的選擇性壓力似乎沒有過去那么強烈，但我們有理由相信，它們會繼續存在。

　　上述兩種假說表明人群趨向肥胖是在周期性糧食不安全（和潛在饑荒）的相對風險以及在種群進化的環境中被捕食的風險之間平衡選擇的結果。這些獨特的進化壓力可能解釋了太平洋島民(以及其他原住民)的肥胖易感性。太平洋地區的居民通常不容易受到捕食者的攻擊，相反，他們在長途跋涉到新島嶼居住以及頻繁的臺風過后，經歷了嚴重的糧食不安全。相比之下，在食肉動物數量較多、農業不斷發展以提供營養的環境中，如歐亞大陸，肥胖和糖尿病就不那么普遍。因此，瘦素抵抗的發展可能取決于創始種群所處的環境。

　　對易使人肥胖或肥胖抵抗的等位基因變異的識別，可以發現調控肥胖的生物系統新組成部分，有助于更全面地理解影響不同人群肥胖水平的進化因素。

　　總結與展望

　　在瘦素被發現之前，很多人認為脂肪組織是一個氣球狀的容器，用來儲存脂質，當食物被消耗時，脂質會被動地儲存能量，并在食物匱乏時進行分配。瘦素的發現，使得脂肪組織的功能作用被重新定義，它是一個高度動態的器官，在系統控制能量平衡方面發揮著至關重要的作用：向控制食欲的中樞神經系統中樞傳達營養變化；將能量儲存水平的變化與神經內分泌軸的適應性變化、免疫功能以及其他所有生理系統的功能聯系起來。

　　伴隨著ob基因的成功克隆，涌現了許多新的發現：（1）發現瘦素是一種新的激素，可以調節機體食物攝入量和體重；（2）營養狀態變化調節其他生理系統的機制；（3）肥胖基因遺傳學基礎的鑒定，發現瘦素突變導致嚴重肥胖，可以通過激素替代成功治療；（4）為研究食物攝入的神經控制提供了一個切入點，揭示了體內平衡和食欲的享樂控制之間的聯系；（5）相當一部分病態肥胖是由瘦素調節的神經回路遺傳缺陷造成的；（6）瘦素缺乏癥包括脂肪營養不良(導致嚴重的胰島素抵抗和糖尿病)和下丘腦閉經，都可以采用瘦素治療；（7）肥胖的發病機制是多種多樣的(少部分肥胖者瘦素水平較低 (類似于1型糖尿病)，大多數肥胖者表現出瘦素抵抗(類似于2型糖尿病)；（8）瘦素與短期信號和/或瘦素增敏劑的組合顯示出治療瘦素抵抗性肥胖的潛力；（9）瘦素的發現為肥胖是意志力缺乏的結果這一觀點提供了另一種解釋，而意志力缺乏可以通過建議人們少吃多運動來治療。目前已經有成千上萬篇關于這些主題的論文發表，未來可能還會有更多，敬請期待。