一、病例資料
患者，男性，71歲。因發現右乳、右腋下、左鎖骨上腫塊1個月余，于2015年11月6日入我院。1個多月前患者發現右乳1枚直徑約2 cm腫塊，迅速增大至雞蛋大小，伴周圍皮膚發紅，局部無破潰，無乳頭溢液，無橘皮征，同時于右腋下及鎖骨上分別發現1枚直徑約3 cm腫塊；患者伴盜汗、全身皮膚瘙癢，無發熱，無體質量下降。查體：右乳外上象限觸及1枚約5 cm×3 cm腫塊，質硬，形態不規則，邊界不清，活動度不佳，無壓痛，皮溫高；左乳未觸及腫塊；右腋下及左鎖骨上分別可觸及1枚約3 cm×3 cm類圓形淋巴結，質偏硬，邊界清，活動度一般，有壓痛；余淺表淋巴結未觸及腫大。左額部見直徑約2.5 cm腫塊，表面破潰。心、肺、腹檢查無異常。神經系統查體無異常。入院后患者分別在B型超聲定位下行右乳腫塊細針穿刺活組織檢查術及左鎖骨上淋巴結活組織檢查術。術后病理示：組織見少量異形大細胞（圖1A），慢性炎癥細胞及嗜酸細胞，左鎖骨上淋巴結組織中可見RS細胞（圖1B），考慮淋巴瘤。進一步行免疫組織化學檢查，結果示：CD30+（圖1C），CD15-（圖1D），CD20+，CD3-，Ki-67+（60 %），CD10-，CK-，EMA-，CD45RO-，CD79a-。病理診斷：經典型HL（混合細胞型）。相關檢查：血常規、肝及腎功能、血糖、凝血功能正常。乳酸脫氫酶（LDH）276 U/L。EB病毒核酸檢測陽性。人類免疫缺陷病毒（HIV）陰性。心電圖正常。頸、胸、腹增強CT示：頸部、兩側鎖骨上下區、腋窩及腹股溝區多發淋巴結腫大，右乳外側多發類圓形軟組織密度影，邊界不清，大小5.2 cm×2.5 cm（圖2）。頭顱磁共振成像（MRI）示左額部局部軟組織結節狀增厚，轉移待排除。骨髓常規、免疫分型、染色體正常。診斷：HL ⅢE期B組（混合細胞型）。國際預后指數（IPI）評分為3分，屬于中高危組。予患者1.5個周期的ABVD方案（長春地辛+博萊霉素+達卡巴嗪+表柔比星）化療，復查乳腺B型超聲示右側乳腺組織可見低回聲團多枚，較大者3.3 cm×1.7 cm，LDH 246 U/L。后患者要求轉外院治療。電話隨訪，在外院繼續化療（具體方案不詳），病灶曾進一步縮小，但患者病情進展迅速，于2016年7月7日死亡。
圖1男性乳腺霍奇金淋巴瘤患者病理檢測結果×40
圖2 男性乳腺霍奇金淋巴瘤患者右側乳腺區胸部CT檢查結果
二、討論
HL較為少見，不足全部惡性腫瘤的1 %，在我國發病率略低。HL通常原發于淋巴結，僅15 %~30 %發生于結外組織，以侵犯胸腔內組織最常見，累及乳腺者極少見。從1928年Kuckens報道第一例乳腺HL以來，至今國內外尚缺乏乳腺HL的大型臨床研究，僅有極少數個案報道。
乳腺淋巴瘤分為兩類：原發性乳腺淋巴瘤（PBL）和繼發性乳腺淋巴瘤。PBL的診斷標準是1972年由Wiseman和Liao首次提出并被廣泛使用的，包括：病灶位于乳腺，伴或不伴同側腋窩淋巴結累及，不存在乳腺外淋巴瘤病變及全身廣泛播散，既往無淋巴瘤病史。但由于該標準限制多，也有學者傾向于放寬PBL的診斷標準，以乳腺為首發或主要的發病器官，即使發現有遠處淋巴結或累及骨髓者也包含在內。繼發性乳腺淋巴瘤則是全身淋巴瘤的一部分。本例患者發病時同時出現乳腺腫塊、全身多部位淋巴結腫大，盡管乳腺病變最明顯，我們仍難以區分其為原發或繼發。回顧文獻，多數學者認為繼發乳腺HL比原發乳腺HL更常見。也有少部分學者認為原發乳腺HL和繼發乳腺HL幾乎各占一半。
乳腺HL發病率極低。Wood和Coltman在一項354例HL淋巴結外病變的回顧研究中發現，僅8例（0.02 %）患者侵犯乳腺。而NHL比HL更容易侵犯乳腺，1%的NHL在發病過程中侵犯乳腺。邱立華等研究表明，1960年至2007年我國天津市的乳腺淋巴瘤的發病率為59/103萬，49例乳腺淋巴瘤患者中HL僅1例。乳腺HL的發病機制目前不詳，可能與EB病毒感染相關，具體可能是被EB病毒感染的B細胞出現信號通路和轉錄因子活性失調，從而引發HL。本例患者找到血清EB病毒感染的證據，遺憾的是未進一步檢測乳腺淋巴瘤細胞中是否存在單克隆EB病毒基因組，故EB病毒感染與HL發病是否存在關聯仍有待進一步研究。另外，性激素可能在發病過程中起了重要作用，有研究表明HL細胞中存在雌激素受體β的表達。
乳腺HL發病年齡為16~50歲，幾乎均為女性，男性偶有報道，我們僅檢索到2例相關報道。乳腺HL臨床癥狀不典型，多以單側乳腺無痛性、活動性腫塊為首發或主要癥狀，右乳為常見發病部位，亦有報道左乳或雙乳發病。乳頭內陷或橘皮樣改變、乳頭溢液癥狀少見。其他癥狀主要為同側腋窩淋巴結腫大、頸部淋巴結腫大、皮膚瘙癢等，部分患者存在B癥狀，如發熱、盜汗和體質量下降。乳腺HL影像學無特殊性，難以與乳腺NHL和乳腺癌區分。本例患者乳腺B型超聲提示多枚融合低回聲團塊，邊界不清，皮下組織明顯增厚。CT提示乳腺腫塊邊界不清，增強掃描后明顯持續強化，與既往報道類似。本例乳腺HL患者為71歲男性，以右側乳腺無痛性腫塊急劇增大為主要表現。因此，臨床上對有無痛性乳腺腫塊，尤其是短期內腫塊迅速增大、伴或不伴淋巴結腫大的患者，應考慮淋巴瘤的可能。
由于乳腺HL有獨特的病理學表現，因此確診依據組織病理學及免疫組織化學檢查結果。HL共同的組織學特征是在多種炎性細胞背景中見到形態不一、數量不等的腫瘤細胞，即診斷性及變異型RS細胞。幾乎所有腫瘤細胞CD30+，75 %~85 %的病例CD15+，40 %的病例CD20+。細針穿刺細胞學（FNAC）檢查因存在取材少、缺乏組織結構等缺點，在診斷HL及確定組織亞型上存在困難。因此，臨床上不推薦給予FNAC檢查，應盡可能予以活組織檢查。本例患者因細針抽取的組織少，進一步行鎖骨上淋巴結活組織檢查協助明確診斷。乳腺NHL占乳腺淋巴瘤的70 %~90 %，以彌漫大B細胞淋巴瘤最常見（56 %~84 %）；乳腺HL臨床少見，其病理學分布尚鮮見明確報道。然而，Bano等進行的一項巴基斯坦單中心20年乳腺淋巴瘤回顧性研究顯示，3例乳腺HL的病理類型均為經典型HL中的結節硬化型。Osuji等、Modi等、Hoimes等報道的病例亦為結節硬化型HL。本例患者則是經典型HL中的混合細胞型。
當乳腺HL確診后，必須完善全身影像學檢查及骨髓檢查，以明確分期。全身影像學檢查目前主要是頭顱MRI、胸腹部及盆腔增強CT等，如經濟條件允許建議行全身PET-CT檢查。18F-FDG PET-CT顯像是目前公認的靈敏度及特異度最高的影像學檢查方法，被推薦用于HL的常規分期和療效評價，但不推薦用于常規隨訪。此外，Adams等對10個PET-CT中心的1389例HL進行Meta分析，結果顯示中期PET-CT對HL有提示預后和指導后續治療的價值。
因研究的乳腺HL病例有限，目前治療尚無統一的標準方案。手術治療目前還存在爭議，但多數學者認為大范圍的手術不僅不能改善患者的總生存（OS）及復發率，更可能因創傷導致放化療延遲而對預后不利，不建議行大范圍的乳腺根治術或腫塊切除術。一項多中心研究報道，放療能改善乳腺淋巴瘤局部腫塊的控制，而非改善無病生存（PFS）及OS。化療聯合放療可能是治療乳腺HL最有效的手段[12]。Hoimes等報告1例45歲女性乳腺HLⅣ期患者，予8個周期ABVD方案治療后隨訪2年，疾病完全緩解（CR）。Osuji等報道的乳腺HL患者予ABVD方案化療后CR，預后良好。然而，本例患者在我院初始予以1.5個周期ABVD方案治療后乳腺腫塊雖然較前縮小，但遠遠未達到CR狀態，甚至轉院治療后病情仍進展，生存期僅7個月。原因可能是本例患者為晚期、難治HL，也可能與患者EB病毒DNA陽性有關。ABVD方案被認為是大多數HL的一線治療方案，但仍有10 %左右的患者不能達到CR，且近1/3的患者治療后復發。近年來HL的治療也取得了突破性進展。研究表明，通過阻斷程序性死亡受體1（PD-1）的腫瘤免疫治療方法可以有效治療HL，此項研究成果被選為第56屆美國血液學會（ASH）年會的最佳報告[28]。另外，靶向藥物如抗CD30單抗偶聯毒性藥物BV在歐美已被批準上市，mTOR抑制劑sirolimus等正在積極臨床試驗中。新藥是否能提高乳腺HL患者的療效及改善預后，有待進一步研究。
本例患者預后差，可能存在的預后不良因素是老年、男性、B癥狀、腫塊直徑4~5 cm、Ann arbor分期大于ⅠE期、較差的體能狀態，與相關文獻相符。
總之，乳腺HL發病率低，無特殊臨床表現，依賴組織病理學及免疫組織化學檢查確診，其病理分型以結節硬化型常見。乳腺HL預后欠佳，應綜合判斷，選擇個體化治療方案，乳腺根治術等大范圍手術對治療及預后無益，化療聯合放療可能是目前有效的治療方式。