一例以中樞神經系統感染為主要表現的線粒體腦肌病病例分析
患者楊某，男性，49歲，其母親有糖尿病病史。于2011年8月15日無明顯誘因下出現頭痛，以前額為明顯，無惡心、嘔吐，無雙側眼球一過性黑朦，無二便失禁。
當時癥狀可耐受，未引起注意，同年8月17日家人發現患者反應遲鈍、行為異常，言語不能伴有意識模糊，8月18日晨急診來本院就診，體溫37.6℃，入院途中嘔吐一次，非噴射性。
急診行頭顱CT檢查：左側額葉稍低密度影。
門診擬“中樞神經系統感染待排”收入院進一步檢查、治療。
入院后急診頭顱MRI檢查：左側額葉及皮層下可見片狀長T1、T2信號影，輕度腦萎縮，伴腦室擴大，考慮缺血性病變。
行腦電圖檢查：廣泛、彌漫性異常改變，可見棘慢波綜合、尖慢波綜合。
心電圖為：ST-T改變。
18日上午10點左右突發意識喪失，面色發紺，牙關緊閉，口吐白沫，口中異常尖叫聲，雙眼上翻，四肢呈強直性抽搐，頭后仰，小便失禁，給予靜脈推注地西泮后，癥狀持續2min左右抽搐停止，約1min后神志恢復，對發生事件無記憶。
查體：頸軟，未見其他陽性神經系統定位體征。給予甘露醇脫水降低顱內壓治療，給予供氧，維持水電解質平衡治療，考慮中樞神經系統感染引起繼發性癲癇發作">癲癇發作可能，給予更昔洛韋靜脈點滴抗病毒。
腦脊液：正常。
因患者反復抽搐伴發熱，家人要求去外院進一步治療。外院住院期間診斷糖尿病，經治療后癥狀穩定，出院。2012年春節再次抽搐，表現為發熱，抽搐，智力明顯下降，聽覺減退，反應遲鈍，消瘦，活動后乏力。相關檢查提示線粒體腦病。
誘發定位檢查：聽覺誘發定位（ARB)左側80d聲強刺激僅引出Ⅴ波，100db刺激引出各波各峰間期正常；視覺誘發電位：雙側pi波潛伏期延長；正中神經體感誘發電位（SEP/MD)：雙側N3波潛伏期延長，余雙側各波潛伏期正常。
考慮左側聽神經功能異常，雙側視覺傳導通路功能障礙；雙側正中神經至皮層感覺傳導功能障礙。
行股四頭肌活檢：肌膜下或肌纖維內可見不規則紅色顆粒狀改變稱破碎紅纖維（RRF)。基因檢查（標本：晨尿200mL，DNA雙向測序分析），檢查位點：①線粒體DNA3243；②線粒體DNA8344;檢查方法DNA雙向測序分析，該檢查中心以NCBI公開發表的基因序列標準序列，將測序結果與其結果對比得出判斷，線粒體DNA序列號為NC>012920。③結果經序列分析，本例測序所得線粒體DNA第3243位堿基序列與標準序列比較存在mrDNA3243>G基因突變，送檢樣本檢測到線粒體DNA第3243位堿基線粒體腦肌病相關的基因突變，第8344位堿基未檢測到與線粒體腦肌病相關的基因突變（見圖1、2)。
影像學檢測（頭顱MRI及股四頭肌磷譜）：右側股四頭肌Pi/PCi0.125(promotion 1)、0.147(promotion 2)、0.136(aftermotion)。①側顏枕葉、左側顏葉外緣及兩側海馬腫脹，伴輕度細胞毒性水腫；②兩側額頂葉、側腦室旁脫髓鞘改變（Feakas Ⅰ級）；③腦脊液、兩側底節區均可見乳酸峰顯示，左側海馬NAA輕度降低（神經元功能及數量下降）（圖3、4)。
線粒體疾病主要是因為基因突變導致呼吸鏈功能障礙而引起的一組臨床癥狀，與遺傳有關。MELAS綜合征是mtDNA嚴密相關的母系遺傳方式決定突變垂直傳代的類型，即母親將她的mtDNA傳給所有的兒女，但只有女性能將其mtDNA傳遞給下一代。
母系遺傳基因缺陷表達與否取決于“復制分離”和“閾值效應”兩方面，這一特征已在LHON、MERRF、MELAS、NARP和糖尿病并發耳聾等得到證實。該患者家族中為發現有類似疾病，其母親有糖尿病病史，MELAS患者最常見的內分泌紊亂表現為糖尿病，有研究表明3243A>G位點突變引起的糖尿病大約占胰島素依賴的2型糖尿病的2%，因此，臨床上有母系遺傳糖尿病、神經性耳聾的病史，應考慮是否為線粒體疾病。
MELAS基因突變引起的糖尿病在臨床上平均發病年齡為38歲，未發病的患者親屬隨著年齡的增長，會出現不同程度的糖耐量異常。引起糖尿病的原因可能是肌肉組織糖代謝紊亂以及肝臟糖異生障礙導致乳酸酸中毒所致。
一方面，線粒體功能失調導致異常增高的乳酸進人肝臟，刺激糖異生；另一方面，由于能量依賴的鈉鉀菜功能下降，ATP產生減少，胰島B細胞分泌胰島素減少。該患者母親有糖尿病病史，患者發病后聽覺誘發電位提示左側80db聲強刺激僅引出Ⅴ波，100db刺激引出各波各峰間期正常；考慮左側聽神經功能異常。與文獻報道一致。
線粒體病主要由線粒體DNA(mtDNA)的突變造成，包括點突變、缺失、重復及丟失等。確定一個mtDNA突變是否為致病突變，有以下幾個標準：（1）在種系發生中屬高度保守位點或此位點在mtDNA結構上具有明顯的性；（2）以異質性狀態存在，這是導致線粒體病的突變的一個普遍特點；（3）在大量的正常人群中未能次現；（4）在有類似表現型卻又不屬于同一家系的患者中發現相同的突變；（5）突變發生的嚴重程度與臨床及生化表型的嚴重程度呈正相關；（6）使用無mtDNA細胞系的細胞融合實驗證實，該突變足以引起呼吸鏈缺損，這已成為判斷一個mtDNA突變是否與細胞功能障礙相關的標準方法；（7）呈母系遺傳。
與線粒體疾病相關的核DNA損害包括：編碼線粒體蛋白質的基因突變；蛋白質進人線粒體的障礙；基因組間的通訊障礙。
目前國外資料報道大約每8000人中就有1人存在著影響線粒體功能的基因突變，僅MELAS而言至今已經發現至少有15種不同的線粒體基因變異，其中80%的患者都是因為A3243GtRNA[Leu(UUR)]變異引起的，3271 T>C點突變次之。
腦影像學檢查對MELAS的臨床診斷具有重要輔助作用。本例患者的MRI及MRS檢查：①左側顳枕葉、左側顳葉外緣及兩側海馬腫脹，伴輕度細胞毒性水腫；②兩側額頂葉、側腦室旁脫髓鞘改變（FezakasI級）；③兩側底節區均可見乳酸峰顯示，左側海馬NAA輕度降低（神經元功能及數量下降）。
MELAS綜合征腦MRI的特點為患者兩半球后部多發卒中樣異常信號，病變不按血管解剖分布，累及皮層和皮層下白質，可見皮層的層狀異常信號。有人認為這種皮層和皮層下多發性層狀異常信號是MELAS的特征性改變，具有重要診斷意義。
肌肉活檢病理學檢查是診斷MELAS的重要手段。到1984年Pavlakis等首先報道本病。人們對MELAS的肌肉病理學改變認識越來越深人，肌纖維中發現RRF是診斷線MELAS的重要依據。
肌肉活檢：在肌膜下或肌纖維內可見不規則紅色顆粒狀改變（RRF)，系異常線粒體堆積的一種表現。本例患者行股四頭肌活檢發現在肌膜下或肌纖維內可見RRF的存在，是診斷的有力證據。
近年隨著遺傳學和分子生物學的飛速發展，對MELAS發病機制的探索取得了顯著進展。首先Andersn等于1987年完成了mtDNA的全部序列分析，Holt于1988年發現線粒體肌病的肌肉組織中mtDNA大片段缺失，同年Wallace報道了第一例LHON患者的mtDNA點突變，研究證實此綜合征具有與MELAS—樣的tRNA Leu(UUR)的323核苷酸位點的點突變。
本例患者的首發臨床表現的特點：MELAS綜合征是一種線粒體遺傳病，臨床表現是全身性的，但是由于各酶體系缺失受累程度不同而臨床表現各有側重，因此，有些患者的表現類似于中樞神經系統感染。
本組患者之所以以腦炎癥狀首先表現可能有以下幾種原因：（1）具有與中樞神經系統感染相似的臨床表現（發熱、胃腸道癥狀，局灶性神經功能缺損、癲癇、腦脊液改變），該患者表現為嘔吐、抽搐等癥狀。
（2）不具備MELAS綜合征的常見表現章礙、早年發病、頭顱MRI改變及肌肉活檢等改變）。發熱的原因可能是因為機體免疫力下降而病毒感染，也可能是病變累及了下丘腦，出現發熱以后，導致代謝增高，ATP消耗過多，而生成不足，加重了線粒體的負擔，氧化應激產生過多的氧自由基，導致線粒體衰竭而死亡，出現一系列的臨床癥狀，包括癲癇樣發作。
Spamc曾經應用免疫組化技術對同一個患者的腦組織不同部位進行了呼吸鏈中一些亞單元的表現度的研究，他發現MELAS綜合征的患者的責任病灶中含有病態的線粒體基因，自然狀態下可以維持正常的新陳代謝，當局部ATP需求增加時，這些病態的基因就可以引起卒中樣、癲癇樣發作，Shafttern也持有同樣的觀點。因此，發熱可能是導致MELAS患者反復發作的一個重要誘因。
盡管越來越多的線粒體疾病為我們所認識，但要對患者做出明確的診斷分型仍然是一個很大的挑戰，因為有些患者的基因檢測和臨床表現是不相符的，基因突變和臨床表現的多種類型又進一步加劇了診斷的難度。除了典型臨床特征，一些患者僅表現為一些非特異性臨床表現，如肺動脈高壓、系統性脈管炎、偏頭痛、假性腸梗阻等，少部分患者可出現周圍神經病，表現輕微感覺異常、襪套樣麻木感等。這些都給本病的及時正確診斷提出了更高的要求。