病例資料
患者，女性，71歲。因“發熱、咳嗽、咳痰1周”于2009年4月17日收入北京醫院呼吸內科。
現病史：患者2008年10月體檢時，頭顱MRI檢查偶然發現右顳葉內側類圓形占位，增強呈明顯環形強化，未行進一步診治。近1周出現發熱、咳嗽、咳痰，來北京醫院就診。患者半年來飲食、睡眠較差。無發熱、盜汗病史。無頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐。體重減輕約5kg。
既往史：1990年發現結核性腹膜炎，使用異煙肼、利福平等藥物治療7個月，已治愈。有慢性乙型肝炎病史。無藥物過敏史。
入院查體：T 37.5°C，P 66次/分，R 20次/分，BP 117/60mmHg，眼結膜無充血，鞏膜無黃染。心律齊，無雜音，雙肺可聞及濕啰音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及。雙下肢無水腫。神經系統：神志清楚，精神差，言語流利，應答切題。腦神經未見異常。頸軟，四肢均見自主活動，左上肢肌力4級，余肢體肌力5級，肌張力正常，腱反射左側略低于右側，雙側病理征（?）。左半身痛覺減退。
輔助檢查：2008年10月23日頭顱MRI：右顳葉內側2.0cm大小類圓形占位，T1稍低信號，T2邊緣環形稍高，中心等信號，增強明顯環形強化。
入院診斷：肺炎；顱內占位性質待查。
入院后輔助檢查
血常規：RBC 4.72×1012/L，Hb 142g/L，WBC 14.84 × 109/L，N 92.7%，L 5.1%，PLT 145 ×109/L。血沉25mm/h。
血生化：Glu 7.80mmol/L（3.9～6.1mmol/L），ALT 54U/L（5～40U/L），AST、TBIL、DBIL、肌酐、尿素氮、尿酸、CK和LDH正常。
凝血象：PT 15.9秒，AT 71.8%，INR 1.32，FIB 5.16g/L，APTT 30.3秒，TT 17.5秒。血梅毒抗體、HIV抗體和丙肝抗體均陰性。血TB-Ab（?）。CRP 4.13mg/dl（＜ 0.8mg/dl）。尿常規：RBC偶見，KET（+），URO（±），其余正常。痰培養：綠色鏈球菌群（+++），凝固酶陰性葡萄球菌（+++）。
胸片：肺紋理多，左肺野透亮度低，左側膈肌及肋膈角消失。胸部CT：①雙肺后部多發斑片影，考慮雙肺感染；②右肺尖小斑片狀影，雙肺少許纖維條索灶等改變；③雙側胸腔少量積液。盆腔CT平掃未見異常。
給予祛痰、抗感染和對癥支持治療10天，患者精神好轉，體溫正常，血常規恢復正常，肺部感染基本消失。
2009年4月29日復查頭顱MRI：右顳葉占位性病變，大小約2.2cm ×2.6cm，邊界清楚，T1、T2和FLAIR顯示病灶以等信號為主，增強掃描明顯環形強化（圖5-1）。病灶較2008年10月23日增大，呼吸內科特請神經內科蔣景文教授會診。
蔣景文教授首次會診（2009年4月29日）
患者體檢時，頭顱MRI發現右顳葉占位，周圍不均勻環形強化，內壁不光滑，周圍明顯水腫。6～7個月后復查頭顱MRI，病灶增大。診斷首先考慮原發顱內腫瘤，分化較好的膠質瘤可能性大。病程半年以上，仍為單發病灶，轉移癌的可能性比較小。炎性病變不能完全除外，如炎性肉芽腫、結核瘤。患者有結核性腹膜炎病史，要考慮結核瘤的可能，結核瘤可在全身性結核數年后出現。腦膿腫多為壁薄的環形強化，患者MRI表現不太符合。建議檢查血腫瘤標志物，申請PET/CT。
入院后診治
進一步檢查
血CEA、AFP、CA125、CA199和SCC均在正常范圍。
PET/CT：右側大腦內代謝活性增高結節；縱隔、肺門多發代謝活性增高淋巴結。
蔣景文教授再次會診（2009年5月5日）
患者右側顳葉病灶代謝活性高，定性診斷仍然困難，無論是腫瘤還是炎癥，孤立的、有明顯占位效應、厚壁的病灶都應手術切除，建議手術切除病灶，行病理學檢查。
進一步檢查
2009年5月11日全麻下行右顳葉開顱占位病變切除術。術中見病變質地較硬，邊界清楚，有完整包膜，大小約2.2cm，周圍腦組織水腫。完整切除病變。病理結果：大體所見：送檢組織2.5cm ×2.6cm × 1.5cm，切面灰黃、灰白色，有壞死，質地中等（見文末彩圖5-2）。鏡下所見：明顯的大片狀干酪樣壞死，周圍有類上皮反應，并可見多核巨細胞。病理診斷：（右顳）肉芽腫性炎，有大量壞死，符合結核球。抗酸染色（+），可見陽性桿菌。PAS染色（?）（見文末彩圖5-3）。
圖5-1 2009年4月29日頭顱MRI：顯示右顳葉占位性病變（A）T1WI，T1WI可見邊緣環形稍高信號
（B）T2WI"
（C）FLAIR顯示中心等信號
（D）DWI顯示病灶呈環形稍高信號，病灶中心為低信號
（E）增強掃描明顯環形強化
圖5-2 切除組織病理大體所見：送檢組織2.5cm ×2.6cm × 1.5cm，切面灰黃、灰白色，有壞死，質地中等，有完整包膜
圖5-3 組織活檢病理：（右顳）肉芽腫性炎，在吞噬細胞內可見結核桿菌（箭頭），抗酸染色（+）
治療：手術后予以抗結核治療，異煙肼、利福平、乙胺丁醇和左氧氟沙星（可樂必妥）聯合治療9個月，患者恢復好，復查頭顱MRI右顳葉病灶消失。
最終診斷：腦結核瘤（cerebral tuberculomas）
討論
中樞神經系統結核（central nervous system tuberculosis，CNS TB）見于1%～2%的結核病患者。肺外結核占全部結核的20%，CNS TB見于5%～10%的肺外結核。CNS TB是結核最嚴重的并發癥，有很高的致殘率和死亡率。兒童、HIV感染者、腫瘤、使用免疫劑的成年人和營養不良者發生CNS TB的風險增加，在合并HIV感染的結核病患者中，CNS TB的發生率達到10%。CNS TB可在肺結核之后數年出現。CNS TB在顱內以彌散（結核性腦膜炎）或局限（結核瘤、膿腫和結核性腦炎）形式存在。
結核經呼吸道感染，結核菌沉積在肺泡中。在肺泡中，結核菌與巨噬細胞發生反應，釋放細胞因子趨化因子，發生Ⅰ型T輔助細胞介導的免疫反應，最終形成肉芽腫。在這一過程的早期，結核桿菌進入淋巴結，引起低水平的菌血癥，播散到身體其他部位，多到達血、氧需求量大的部位，包括中樞神經系統。
Rich和McCordock在一系列尸解研究中發現，腦皮質或腦膜的血管存在結核菌豐富的干酪樣病灶，結核菌由此進入蛛網膜下腔或腦實質。結核菌在腦、脊髓或腦膜形成病灶的部位，以及機體對病灶的控制反應最終決定發生CNS結核的類型。CNS TB主要表現為結核性腦膜炎、顱內結核瘤或結核性腦膿腫，以及脊髓的上述病灶。
1．結核性腦膜炎
結核性腦膜炎（TB meningitis，TBM）是CNS TB最常見的形式。軟膜下肉芽腫破裂，結核菌釋放到蛛網膜下腔，形成膠凍樣滲出物，聚集在腳間池、鞍上池前部、橋前池，甚至環繞脊髓。滲出物由紅細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和大量纖維素組成，這些滲出物包裹動脈和腦神經。TBM也可影響腦溝回和腦膜。室管膜下肉芽腫破裂引起室管膜炎。
腦積水是TBM最常見的并發癥。主要是交通性腦積水，炎性滲出物在基底蛛網膜池阻礙CSF吸收。偶爾出現梗阻性腦積水，如腦結核瘤壓迫中央導水管或肉芽腫性室管膜炎引起中腦導水管或腦室梗阻。纖維素性組織可以造成遲發的腦脊液吸收障礙，即遲發性腦積水。
17.4%～70%的TBM出現腦神經受累，第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ對腦神經最常受累。腦神經損害可以歸因于缺血或基底部滲出物的包裹，也可以是結核瘤的直接壓迫。腦神經根部最脆弱，增強MRI可顯示根部增粗和強化。
TBM最嚴重的并發癥是血管炎，基底部的TB炎性滲出物侵及外膜，進而影響全血管層，導致全血管炎和腦梗死。主要影響Willis環、基底動脈系統和大腦中動脈的穿支動脈。Dastur等在100例TB患者的尸解中發現，41%發生腦梗死，大部分是負責基底節和內囊供血的豆紋動脈，以及基底部穿通動脈的閉塞。大腦前和大腦中動脈的大血管分布區很少累及。多為出血性梗死。由此歸納TBM三聯征：基底膜強化、腦積水、幕上腦實質或腦干梗死。
TBM臨床表現為發熱、頭痛、意識障礙、頸項強直、畏光、嘔吐、腦神經和局限性缺血綜合征。文獻報道僅有10%的患者有結核病史。CSF的典型表現是：淋巴細胞和蛋白中度升高，糖降低。土耳其的一項非HIV感染的成人CNS結核的腦脊液細胞學研究發現，85%的患者以淋巴細胞為主，15%的患者以中性粒細胞為主。中性粒細胞占優勢可能是結核感染的早期表現，經過數天至數周，將轉化成淋巴細胞占優勢。抗結核治療后，CSF可以短期轉化成以中性粒細胞為主，可能是由于結核蛋白的釋放。CSF涂片和培養是最重要的診斷方法。腦脊液涂片的敏感性＜20%，離心后顯微鏡下檢查陽性率可提高到86%～91%。腦脊液結核菌培養需4～8周，陽性率為25%～70%，結核菌培養還可以進行藥敏試驗，選擇抗結核藥物。CNS TB發病早期CSF中腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）多升高，CSF PCR檢查提高病原學檢查的敏感性。
影像學檢查：腦CT或MRI顯示基底膜明顯強化，腦室擴大，可見室管膜強化，室管膜或脈絡叢鈣化。T2WI可見腦室周圍高信號，系腦室周圍間質水腫。
TBM鑒別診斷：非結核性細菌、病毒和寄生蟲性腦膜炎，真菌、球孢子菌病和隱球菌病。非感染炎性疾病，包括類風濕、結節病、特發性硬腦膜炎和腦膜癌病等。
2．腦實質結核
腦實質結核最常見的是結核性肉芽腫（結核瘤），其他形式包括結核性膿腫、局灶性腦炎、變態反應性結核性腦病。
（1）結核瘤：腦實質或脊髓內結核性肉芽腫擴大形成結核瘤。可見于腦任何部位：腦、脊髓、蛛網膜、硬膜下或硬膜外，可以單發或多發。兒童多見于幕下，成人多見于幕上，額、頂葉最常受累，偶見于鞍內、腦干、丘腦、基底節、腦橋小腦角、視覺通路、松果體區和腦室內，也有個別報道垂體和海綿竇結核瘤。大部分結核瘤多在灰、白質交界處，這支持血源性播散的理論。結核瘤分為干酪樣和非干酪樣，絕大多數為干酪樣的，先形成中心固態的干酪樣肉芽腫，最終液化。病理：中心干酪樣壞死或液化，環繞以上皮樣組織細胞、多核巨細胞，外周為膠原組織囊，周圍腦組織水腫。周圍組織水腫和占位效應多見于慢性結核瘤，而在急性炎癥期不明顯。結核瘤中結核桿菌少見。本例患者抗酸染色找到結核菌，提示結核病灶處于活動期。
Sonmez等回顧性分析27例顱內結核瘤患者，共發現64個結核瘤，64%在大腦半球、26.5%在小腦半球、6%在腦干；3例（11.1%）合并腦膜炎，5例（18.5%）合并腦積水。直徑2～4.5cm，58個（91%）＜2.5cm，6個（9%）＞2.5cm。11%為單發病灶，89%為多發病灶。作者由此提出：結核瘤以多發病灶為主，大部分直徑＜2.5cm。
結核瘤多不伴有TBM，僅約10%的結核瘤伴有腦膜炎。結核瘤可以在TBM治療中或治療后出現。Unal等隨訪了22例CNS結核瘤，發現14例是在TBM抗結核治療過程中出現的。從治療開始到出現癥狀性結核瘤的時間為7天～7個月，大多數患者發生在6周之內，也有晚發結核瘤。作者提出在成功治療后，可能晚發結核瘤，因此，TBM患者需要隨訪很長一段時間。
結核瘤臨床表現輕，多無臨床癥狀，可見頭痛、顱內壓升高、癲癇、局灶神經系統體征和視乳頭水腫。CSF無特異表現，蛋白水平輕度升高，CSF培養陰性。
在結核瘤的診斷方面，MRI明顯優于CT。結核瘤的影像學表現主要決定于病灶是否呈非干酪樣、有固體中心的干酪樣或有液體中心的干酪樣，周圍水腫被認為與結核瘤的成熟程度呈反比。非干酪樣結核瘤：CT呈低或等密度，均勻強化；MRI示T1低信號，T2高信號，均勻強化。固體中心干酪樣結核瘤：CT顯示中心不均勻強化，環形強化；T1低或等信號，T2等或低信號，環形強化。液化中心干酪樣結核瘤：CT平掃低信號，環形強化；MRI顯示T1低信號，T2高信號，環形強化。本例患者病灶中心T1和T2都呈等信號，符合固體中心干酪樣結核瘤的特點，但是周圍呈不規則的環形并小結節樣強化，需與膠質瘤鑒別。采用立體定向活檢，組織病理檢查是診斷結核的金標準，干酪樣肉芽腫和上皮樣組織細胞是結核的組織學特點。
鑒別診斷包括：膠質瘤、腦囊蟲病（結核瘤中心結節樣鈣化，環繞以環形強化，形成靶征，要注意與腦囊蟲病鑒別）、弓形蟲病、神經結節病（非干酪樣肉芽腫）和炎性假瘤等。另外，需要與中心壞死，周圍環形增強病灶相鑒別，包括不同病原體的膿腫（真菌、寄生蟲、細菌），多中心原發腫瘤和轉移癌。
（2）結核膿腫：結核膿腫由含豐富結核菌的半液體組成，壁沒有巨核上皮樣反應。比較少見，占CNS結核的10%。TB膿腫比結核瘤臨床進展快，經常表現急性發熱、頭痛、局灶神經系統體征。與有液化中心的干酪樣肉芽腫難以區別。在影像學上，病灶體積＞3cm，壁薄，多部位分布，病情進展快，提示TB膿腫。TB腦膿腫與化膿性腦膿腫在影像學上不能分辨，需要活檢，行病原學檢查。
（3）局灶性結核性腦炎：病灶鏡下呈微小肉芽腫，有淋巴細胞浸潤，以及朗格漢斯巨細胞和上皮樣細胞。
（4）結核性腦病：結核性腦病是對結核蛋白的細胞免疫反應造成的。多見于有肺結核的青年或兒童，意識障礙出現早。影像學檢查發現彌散性腦異常，廣泛性白質損害，嚴重腦水腫。CSF呈輕度炎細胞反應。盡管抗結核治療，患者一般1～2個月內死亡。
（5）脊髓結核：脊髓結核包括結核性脊髓脊神經根炎、脊髓結核瘤和硬膜下蜂窩組織炎。胸髓最常受累，隨后是腰髓、頸髓。大量肉芽腫性滲出物充滿蛛網膜下腔，跨越數個脊髓節段，脊髓動脈血管炎，造成脊髓缺血、脊髓和神經根炎癥、水腫。隨時間遷移，滲出物和纖維素包裹神經根，與周圍組織如椎間盤，粘連到一起。
脊髓中央管多受累，臨床表現有背痛、麻木、肌肉萎縮、括約肌功能障礙，也可以隱匿起病，逐漸進展為髓內腫瘤、多神經根神經病或脊髓脫髓鞘病。CSF中少見結核菌。
總之，結核早期診斷很重要，因為CNS結核的預后與臨床分期和患者年齡有關。當懷疑CNS結核時，應盡早開始有效的治療。用異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四聯，或其中三聯抗結核治療12～18個月。如果結核瘤占位效應加重，應手術切除。抗結核治療中可能出現顱內壓升高和新體征，可能是結核菌裂解釋放結核蛋白，引起炎癥反應，產生腦水腫。當然也要除外新的結核瘤。
CNS TB后遺癥包括腦膜或室管膜鈣化，局灶萎縮，腦積水，腦梗死，腦軟化，偶有脊髓空洞癥和延髓空洞癥。