導讀：與結核性腦膜炎及真菌性腦膜炎相比，細菌性腦膜炎合并腦梗死的發生率較低，在成人常被忽視，但其神經系統轉歸較差、病死率較高。肺炎鏈球菌為細菌性腦膜炎的主要致病菌。現介紹本院重癥加強治療病房（ICU）收治的1例成人肺炎鏈球菌腦膜炎合并腦梗死的臨床病例，并進行相關文獻復習，旨在提高臨床醫師對成人肺炎鏈球菌腦膜炎合并腦梗死病情演變、發病機制及治療方案的認識。
臨床資料
1. 簡要病史
47歲男性，因流涕10d、發熱1d、突發意識不清4h入ICU。入院前10d患者受涼后出現咳嗽、流清涕，無發熱、喘憋、胸悶、意識改變、皮疹等癥狀，自服感康及頭孢類抗菌藥物療效不佳。
入院前1d出現高熱達40.0℃，伴頭痛，并逐漸加重，于社區醫院靜脈滴注（靜滴）抗菌藥物（具體不詳）療效不佳，并出現數次非噴射性嘔吐。
入本院查血白細胞計數（WBC）26.98×10^9/L、中性粒細胞比例（NEUT）0.937，X線胸片示雙下肺紋理增強，提示右下肺感染，擬診“肺炎”。
患者入院2h出現意識障礙、抽搐，無雙眼上翻及口吐白沫，持續約2min緩解，隨后出現躁動，考慮顱內感染可能性大，給予鎮靜、降顱壓、退熱、抗病毒、抗炎等綜合治療。因患者煩躁明顯需深度鎮靜，給予緊急氣管插管呼吸機輔助通氣后轉入ICU。
2. 既往史
13年前因外傷曾有一過性意識障礙，恢復良好，無后遺癥，有輸血史；高血壓病史2年，血壓監測波動在145～160 / 90 mmHg，未服藥；2年前因冠狀動脈（冠脈）狹窄置入支架1枚（具體位置不詳），長期口服腸溶阿司匹林100mg、每日1次；吸煙史10余年，每日20支，2年前已戒煙，偶飲酒；否認家族遺傳病史。
3. 入ICU查體
體溫39.5℃，呼吸頻率22次 / min，脈搏122次 / min，血壓168 / 85 mmHg；鎮靜狀態，瞳孔等大等圓，約4 mm，對光反射靈敏；心肺復查體無顯著異常；四肢肌張力和腱反射減弱，頸軟，腦膜刺激征、神經系統查體不配合（鎮靜中）。
4. 輔助檢查
血WBC 23.84×10^9/L，NEUT 0.963；降鈣素原（PCT）15.330μg/L；腦脊液呈淡黃色，壓力240mmH2O，有核細胞計數1.595×10^9/L，葡萄糖0，微量蛋白1.841g/L；一般細菌涂片示革蘭陽性（G+）球菌，考慮肺炎鏈球菌可能性大，墨汁染色陰性；神經元特異性烯醇化酶（NSE）、中樞神經特異蛋白（S100）在正常范圍內；淋巴細胞亞群CD3+ 0.124，CD4+ 0.050，CD8+ 0.062，CD4 / CD8 0.80，提示免疫抑制狀態。
腦脊液培養明確肺炎鏈球菌，對青霉素耐藥，對萬古霉素敏感；同期痰培養提示肺炎鏈球菌，血培養未見異常。
胸部CT示雙肺感染性病變伴節段性肺不張，左側少量胸腔積液可能；頭顱CT提示右側額葉低密度影，考慮軟化可能。
5. 診治過程
入院后靜滴頭孢曲松2g q12h，萬古霉素1000mg q8h，地塞米松12mg q6h×3d，并給予鎮靜、呼吸機輔助呼吸、脫水、抑酸、營養支持等綜合治療。彌散性血管內凝血（DIC）檢測提示高凝狀態，結合患者處于深度鎮靜，為防止下肢深靜脈血栓形成加用低分子肝素抗凝，并給予阿司匹林抗血小板聚集治療。入ICU后未再出現高熱。
3d復查腦脊液仍培養出肺炎鏈球菌，但腦脊液常規生化指標明顯好轉；
4d脫機；6d意識明顯好轉，格拉斯哥昏迷評分（GCS）15分，拔出氣管導管；
11d轉入神經內科進一步治療，抗感染方案同前，地塞米松減至5mg/d靜滴，停用抗凝治療；
入院后12d再次出現高熱、譫妄，復查腦脊液提示細胞數、葡萄糖、微量蛋白均較前好轉，但發熱及譫妄癥狀逐漸加重至難以控制；
14d給予深度鎮靜并行氣管插管后再次轉入ICU，繼續給予萬古霉素抗感染，加用抗血小板聚集藥物及營養支持等綜合治療；因凝血指標監測提示在正常范圍內，未再加用抗凝治療；
16d患者可完全脫機，鎮靜劑洗脫后患者意識恢復不理想，GCS評分8分，腦電雙頻指數（BIS）波動在60左右，NSE23.04μg/L、S1001.040μg/L，均明顯增高，考慮存在神經系統損傷；
18d復查頭顱CT示雙側大腦半球及腦干異常低密度影（圖1A），頭顱CT血管造影（CTA）示雙側大腦前動脈、中動脈及后動脈末梢血管顯示不清，右側大腦后動脈P1段未見顯影，主要由后交通動脈代償供血（圖1B），拔管后患者咳痰能力差、舌根后墜；
28d行氣管切開后徹底脫機，但患者四肢無自主活動，腦干功能保留，大腦高級皮質功能明顯下降，格拉斯哥預后評分（GOS）2分，之后轉入高壓氧科繼續康復治療。
圖1 頭顱CT提示（A）雙側大腦半球及腦干異常低密度影。頭顱CT血管造影（CTA）提示（B）雙側大腦前動脈、中動脈及后動脈末梢血管顯示不清；右側大腦后動脈P1段未見顯影，主要由后交通動脈代償供血
討論
1. 肺炎鏈球菌腦膜炎合并腦梗死的特點
肺炎鏈球菌是社區獲得性肺炎和細菌性腦膜炎的主要病原菌，也是細菌性腦膜炎合并腦梗死最常見的病原菌。因對發病時間定義不同，各項研究中肺炎鏈球菌腦膜炎合并腦梗死的發生率波動較大，可在疾病初期出現腦梗死癥狀，也可在3個月后發生，但大多出現在病程2周后。肺炎鏈球菌腦膜炎合并腦梗死患者病死率及致殘率均較高。
本例患者受涼后免疫力下降，肺炎鏈球菌經淋巴管、胸導管進入血液循環，引起一過性菌血癥，最終導致細菌性腦膜炎，同期痰培養及腦脊液培養均提示肺炎鏈球菌，支持上述推測，而同期血培養陰性，可能與一過性菌血癥或假陰性有關；有效抗菌藥物治療2周后出現了神經系統缺失癥狀，符合肺炎鏈球菌合并腦梗死的病情演變特點。
由于肺炎鏈球菌腦膜炎合并腦梗死的發病時間不確定，難以在溶栓時間窗內進行安全有效的重組人組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）溶栓治療，故神經系統預后不佳。因此，提高對成人肺炎鏈球菌腦膜炎合并腦梗死的認識尤為必要。
2. 治療方案
雖然青霉素可作為肺炎鏈球菌所致下呼吸道感染最有效的抗菌藥物，但考慮到在抗菌藥物治療顱內感染無效時病死率和致殘率的風險明顯增高，并根據實用重癥醫學及熱病指南，對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌腦膜炎抗感染治療首選方案為靜滴頭孢曲松2g、q12h或頭孢噻肟2g q4～6h+萬古霉素15 mg/kg q8h+地塞米松0.15 mg/kg q6h，連續2～4d；備選方案為靜滴美羅培南2g q8h及莫西沙星400mg qd。
本例患者首選頭孢曲松聯合萬古霉素抗感染治療效果較好。傳統的病原學檢測包括血培養、痰涂片、痰培養及氣管支氣管吸出物培養等，但均耗時長且檢出率低；肺炎鏈球菌尿抗原檢測（SpUAT）有利于盡早明確病原菌。腦脊液細菌涂片簡單、快捷，有利于盡早開展對癥治療。
有研究報道，激素沖擊治療有可能帶來遲發性腦梗死；激素治療能降低肺炎鏈球菌腦膜炎患者病死率及合并腦梗死的發生率，但對預防繼發的腦梗死無明顯影響。Meta分析對激素治療的益處未給予肯定。激素逐漸減量治療可能更有助于改善預后。結合肺炎鏈球菌合并腦梗死的主要發病機制及對該患者的治療體會，我們仍支持使用大劑量激素可獲益，但療程及減量速度仍需進一步探討。
顱內感染可激活顱內凝血機制，但相關研究顯示，肝素抗凝治療預防肺炎鏈球菌腦膜炎繼發腦梗死可能會增加出血風險。而對于已發生的腦梗死可預防再次腦梗死發生，肝素及阿司匹林均有效，其中肝素的安全性更高。但考慮到該項研究人群是兒童，是否同樣適用于成人仍需要更多的研究證實。
本例患者前期存在高凝狀態，故給予抗凝治療，且未觀察到顱內出血，我們認為可以結合凝血指標酌情使用抗凝藥物，但抗凝藥物使用的時機和療程仍需對大量病例資料進行匯總分析后確定。
小結
綜上，肺炎鏈球菌是細菌性腦膜炎的重要致病菌，合并腦梗死的發生率高于其他病原菌。入院時意識水平下降、首次腦脊液細胞計數較低、ESR增快是成人肺炎鏈球菌腦膜炎患者合并腦梗死的預測因素，臨床醫師應加強對此類患者神經系統體征變化的關注，根據病原菌給予積極抗感染治療。
激素沖擊治療可能使患者獲益，但目前仍存在爭議。抗凝治療預防肺炎鏈球菌腦膜炎合并腦梗死可能增加出血風險，而對于已發生的腦梗死，肝素及阿司匹林均可有效預防再次腦梗死的發生，但仍需更多病例資料給予證明。