背景
患者，56歲，男性。7年前確診低級別濾泡性淋巴瘤，進行介入放射治療。病情緩解3年后，發現了彌漫大B細胞淋巴瘤。
患者開始用藥利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素和潑尼松，后行自體干細胞移植術。雖然患者的淋巴瘤有所緩解，但是患上了全血細胞減少癥，被診斷為骨髓增生異常綜合征。1年前，患者接受了一位非親屬配型的干細胞移植，骨髓增生異常綜合征正在緩解。
第二次移植5個月后，在逐漸減少用他克莫司預防移植物抗宿主病（GVHD）過程中，患者四肢出現泛白的紅斑、口腔潰瘍、和轉氨酶水平升高等癥狀。患者開始用藥潑尼松，30mg/天。第二次移植9個月后，由于溶血性貧血而停止使用他克莫司。因患者仍有紅疹和口腔潰瘍癥狀，所以增加潑尼松使用劑量，第二次一直一年后患者潑尼松劑量達到60mg/天。
患者身上的紅疹和口腔潰瘍有所改善，但是出現上樓困難。患者的物理癥狀開始是由類固醇引起的肌病，于是每周減少5mg潑尼松使用劑量。同時，給藥霉酚酸酯1000mg，每日兩次，治療皮膚紅疹和口輕潰瘍。不幸的是，患者的無力癥狀加重。第二次移植15個月后，患者出現勞力性呼吸困難，從椅子上起立困難，于是到醫院就診。
體檢和病情檢查
檢查時，患者已經沒有口腔潰瘍和皮膚紅疹，右肺底的呼吸音降低。神經系統檢查發現，對稱上下肢近端肌力3級，上下肢遠端4級。保留頸部屈伸。患者血清肌酸激酶水平升高：1488U/L。抗核抗體和肌炎特異性抗體呈陰性。
胸部CT顯示，右下肺葉實變，與吸入性肺炎一致。吞咽動作透視證實口咽吞咽困難和吸氣困難的風險。患者負力吸氣：-25 cm H2O，不能順利進行肺活量測試。
左側大腿MRI顯示廣泛性皮下、肌肉、筋膜水腫（圖1），用藥釓劑后出現相對輕度斑片狀增強。左股四頭肌活檢發現，分散的壞死和再生的肌纖維，肌膜和肌束膜有少量炎性細胞浸潤（圖2）。CD3免疫組化顯示T細胞病灶群，沒有CD20陽性的B細胞浸潤（圖3）。分散的無壞死和再生肌肉纖維的組織相容性抗原1免疫染色呈陽性（圖4）。進行了適當的控制，由于浸潤較為分散，沒有評估CD4 VS CD8優勢。
圖1 
圖2
圖3
圖4
問題1：最可能的診斷是什么？
A. 類固醇引起的肌病
B. 慢性移植物抗宿主病（GVHD）相關性肌炎
C. 細菌性肌炎
D. 多肌炎
討論
患者的臨床、實驗室和病理學檢查結果表明患者患的是慢性移植物抗宿主病（GVHD）相關性肌炎。類固醇引起的肌病不會導致肌酸激酶水平升高。患者的活檢結果與慢性移植物抗宿主病（GVHD）相關性肌炎一致，而且MRI結果非常典型。缺乏其他感染癥狀，且患者血液細菌培養呈陰性，所以不可能是細菌性肌炎。
活檢結果與多肌炎一致。多肌炎患者不應缺乏抗核或肌炎特異性抗體，但并不能據此完全排除多肌炎的可能。不過，鑒于患者曾被確診為cGVHD，所以GVHD是最可能的診斷。
在cGVHD疾病中，移植體的免疫活性細胞與宿主細胞相排斥。cGVHD患者患肌炎幾率為0.65%-3.5%，更常見的是皮膚病變（75%），口腔黏膜病變（51%-63%），肝臟受累（21%-51%）和眼部病變（22%-33%）。雖然cGVHD患者患肌炎很罕見，其幾率依然較不同人群換肌炎高。Stevens及其同事的一系列研究表明，每年每10000中近49例cGVHD患者患上肌炎。
cGVHD相關性肌炎發作一般出現于移植術后4—70個月（平均23.8個月）。
44位cGVHD相關性肌炎患者的特征和臨床表現總結如下：
移植年齡：18—56歲（平均33.6歲）
男女比例：23:21（分別為52.3%和 47.7%）
移植后肌炎發作時間：4—70個月（平均23.8個月）
移植后cGVHD發作時間：2—65個月（平均11.3個月）
肌酸激酶水平：28-14420 U/L (平均水平2104.4 U/L)
醛縮酶水平： 4.6-320 U/L (平均水平51.7 U/L)
乳酸脫氫酶水平：169-1143 U/L (平均水平379.1 U/L)
天冬氨酸轉氨酸水平：34-471 U/L (平均水平179.6 U/L)
在一項對1967位進行干細胞異體移植的日本患者的回顧性研究中，并未能找出cGVHD患上肌炎的明顯的風險因素。肌炎通常是cGVHD患者的晚期癥狀，在其他癥狀出現一段時間后才出現。然而，報道中有3位cGVHD患者（6.8%）的唯一癥狀是肌炎。更有甚者，還有一些患者肌肉受累10個月后皮膚或黏膜才開始出現癥狀。
報道的病例中，只有4位患者（9.1%）沒有出現過無力，但出現了肌痛癥狀，肌肉活檢發現肌炎。這些患者可能是早期發現癥狀，在出現虛弱癥狀之前開始治療。cGVHD相關性肌炎引發的無力通常侵襲近端肌肉。只有兩例患者（4.5%）出現明顯的遠端肌肉受累。
肌炎的其他罕見癥狀包括吞咽困難（一位患者[2.3%]出現過）、呼吸肌無力（3位患者[6.8%]出現過），其中3位呼吸肌無力的患者中，有2位請求機械通風。肌炎發作時，皮膚和黏膜病變是最常見的cGVHD侵襲的器官。
MRI結果顯示，cGVHD相關性肌炎斑或彌漫性皮下、筋膜、肌肉水腫的T2加權圖像和飽和脂肪的釓增強T1加權圖像。肌內平掃T1高信號脂肪浸潤也可能出現于長期性疾病。但是，這些發現并非cGVHD所特有，在肌炎繼發其他疾病或者肌肉損傷中也會檢查到上述結果，如橫紋肌溶解。一項研究表明，可利用縱向MRI來評估肌炎對免疫抑制療法的反應。
捐贈者的CD4+ 和CD8+ T淋巴細胞被認為cGVHD的活性介質。不過，有研究將矛頭指向樹突細胞和B細胞，稱它們與T淋巴細胞之間復雜的反應引起了cGVHD。這或許解釋了基于T細胞的療法難以治療的原因，也解釋了肌炎患者出現不同的肌肉活檢結果。
大多數一報道的cGVHD相關性肌炎病例都被稱為多肌炎。但是，多肌炎的定義備受爭議，診斷依據已過時的Bohan/Peter的PM/DM診斷標準。回顧44例患者的情況，3位患者（6.8%）的活檢結果與皮肌炎一致；一位患者檢查結果與肉芽腫性肌炎一致（2.3%）；只有2位患者抗核抗體呈陽性（滴度1:320和1:640）；不確定的抗體可能是cGVHD肌炎的病因。
早期確診和管控非常重要。應該對導致進行造血干細胞移植的患者出現骨骼肌無力的其他病因進行排查，如類固醇引起的肌病、失用性萎縮、營養狀況差、電解質紊亂、藥物引起的肌肉無力（他汀類藥物、秋水仙堿、抗瘧藥）、重癥肌無力、朗伯-伊頓肌無力癥候群。大多數cGVHD相關性肌炎經免疫療法會有所改善：80%患者（35/44）完全痊愈2，而15.9%（7/44）只有部分反應。到痊愈所用時間從數周到兩年不等。并發癥很少見，包括復發性肌炎（1/44）、殘余肌萎縮（2/44）、和呼吸衰竭（3/44）。
治療主要依據特發性肌炎的經驗。治療選擇有糖皮質激素，隨后加入氨甲喋呤、硫唑嘌呤、靜脈注射免疫球蛋白，還可加利妥昔單抗治療難治性患者。
吞咽困難并不是cGVHD肌炎的常見癥狀。特發性肌炎患者采用免疫抑制治療數周甚至數月后吞咽困難癥狀會有所改善，這由發病的嚴重程度決定。
肌炎是cGVHD的罕見癥狀，一般發生于其他癥狀出現一段時間之后。由于常用類固醇藥物管控cGVHD以及類固醇可引起引起肌病，這些情況也可能出現在肌無力中，所以對cGVHD患者提高肌炎的懷疑指數十分重要。一般多見近端肌肉受感染，但是也可見遠端肌肉無力。有報道稱cGVHD肌炎的肌肉活檢結果與多肌炎，皮肌炎或肉芽腫性肌炎一致。因為不可逆的肌損傷、吞咽困難和呼吸衰竭可引起無力，所以早期確診和治療十分重要。大多數患者對免疫抑制療法有反應，但是完全痊愈常需要數月。
該患者靜脈注射免疫球蛋白，靜脈注射甲基強的松龍脈沖3天，之后用藥潑尼松60mg/天，皮下注射氨甲喋呤20mg/周。因霉酚酸酯不見效，停止用藥。患者吞咽功能評估失敗，持續出現通氣不足，行經皮內鏡下胃造瘺術和氣管切開術。確診較晚可能導致肌肉出現明顯的萎縮和無力。患者已被轉移到康復區。
問題2：關于cGVHD相關性肌炎，下列哪項是正確的？
A. 近端和遠端肌肉都可能被感染
B. 只有cGVHD患者出現其他癥狀時才會出現肌炎
C. 肌肉水腫的T2加權圖像和飽和脂肪的釓增強T1加權圖像是cGVHD相關性肌炎所特有的檢查結果
D. 治療時需要降低類固醇劑量
問題3：下列哪項是cGVHD相關性肌炎治療選擇藥物？
A. 類固醇
B. 甲氨喋呤
C. 硫唑嘌呤
D. 靜脈注射免疫球蛋白
E. 利妥昔單抗