多發性內分泌腺瘤病2B型（multiple endocrine neoplasiatype 2B，MEN2B）是一種常染色體顯性遺傳病，表現為甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、多發性黏膜神經瘤和馬凡體征（Marfanoid habitus），在臨床上較少見，且病情嚴重。
甲狀腺受累常表現為甲狀腺髓樣癌，這一類甲狀腺癌易發生淋巴結轉移，預后較差。口腔黏膜多發性神經瘤是MEN2B早期出現的臨床表現，如果口腔醫師對此病有所了解，在發現口腔黏膜多發性神經瘤時能夠考慮到此病，建議患者及時進行全身相關疾病的檢查，有利于早期發現多發性內分泌腺瘤病，早期診斷，改善預后。現報道1例首都醫科大學口腔醫學院黏膜科診治的MEN2B病例。
病例摘要
1.病例資料：
患者女性，15歲，因口腔內腫物15年就診。患者1歲時上下唇腫脹，無痛。7歲時曾到口腔專科醫院就診，口腔檢查示雙側口角聯合區有乳頭狀突起，上下唇腫脹，診斷為“肉芽腫性唇炎”。建議觀察，未用藥物治療。隨后逐漸發現舌背有數個腫物。半年前在整形醫院接受了“唇部修整手術”。
患者8歲時因頭痛到神經外科就診，診斷為腦部腫瘤，接受了腦腫物切除術，術后病理診斷為“右側額葉先天性細胞發育不良”。否認家族類似病史。患兒體型瘦長。
2.口腔檢查：
可見上下唇腫脹，質地軟，無結節（圖1）。上頜中切牙間間隙約5 mm（圖2）。雙頰近口角區黏膜分別可見一乳頭狀增生物，大小約為0.8 cm×0.6 cm，質地軟，表面光滑，未見充血糜爛，無觸痛（圖3，4）。舌背雙側前1/3可見數個大小不一的乳頭狀增生物，大小從0.5 cm×0.5 cm至1.5 cm×0.4 cm不等，色略白，質地軟，無糜爛，無觸痛（圖5）。舌背左側組織病理診斷為神經瘤（圖6）。
圖1 多發性內分泌腺瘤病2B型患者上下唇腫脹；圖2 患者上頜中切牙間間隙；圖3 患者右側口角區可見乳頭狀增生物；圖4 患者左側口角區可見乳頭狀增生物；圖5 患者舌背前1/3乳頭狀增生物；圖6 患者舌背左側組織病理學觀察示舌粘膜神經瘤（HE 低倍放大）
3.眼部檢查：
可見雙側上眼瞼緣均勻增厚呈黃白色，下眼瞼緣分別可見大小約0.3 cm×0-3 cm的黃色增生物，半圓形，無破潰（圖7）。
圖7 患者右側下眼瞼可見黃色增生物
4.血常規檢查：
未見異常，血清降鈣素>2 000 pg/ml（正常值：0～20 pg/ml）。
5.頸部B超：
示甲狀腺體內多發中低回聲及低回聲結節。右葉大者約1.7 cm×1.5 cm為低回聲結節，邊界清，內可見多發點塊狀強回聲，大者直徑約0.2 cm，結節內可見血流信號。左葉大者約3.6 cm×1.5 cm為中低回聲結節，邊界清，規則，結節內部及周邊可見血流信號。頸部雙側及甲狀腺周邊可見多發低回聲結節，大者位于右側頜下，大小為2.7 cm×1.2 cm，邊界清，規則，中心回聲稍增強，可見血流信號。甲狀腺組織病理學檢查示：右甲狀腺髓樣癌（多灶）。癌瘤局灶侵犯甲狀腺被膜，并見脈管內癌栓；（右頸部）淋巴結4/8枚、（喉前）淋巴結1/1枚、（左側Ⅵ區）淋巴結2/2枚均見癌轉移。
6.電子鼻咽喉鏡檢查：
示喉部散在多發新生物，色淡黃，表面光滑，雙側聲帶表面光滑，雙側聲帶運動對稱，發音時閉合尚可。
7.基因遺傳學檢查：
RET基因第16號外顯子918密碼子突變，蛋氨酸突變為蘇氨酸。結合臨床、病理學檢查、基因檢查診斷為MEN2B。
8.鑒別診斷：
MEN2B首先需要與MEN2A相鑒別，MEN2B會出現口腔、胃腸黏膜神經瘤，并出現馬凡體征，而MEN2A不會合并上述表現m-。同時舌部腫物應與纖維瘤及乳頭狀瘤鑒別，病理檢查可明確診斷。唇部腫脹應與肉芽腫性唇炎鑒別，后者好發于青壯年，腫脹一般從唇的一側開始，無疼痛，有墊褥感。
9.治療及隨訪：
對患者甲狀腺病變行雙側甲狀腺全切術，雙側Ⅵ區淋巴結清掃及右側功能性頸淋巴結清掃術（Ⅱ一V區），術后服用左甲狀腺素鈉片100μg/d，經隨訪觀察3個月，術區顯示愈合良好。口內多發神經瘤、眼瞼緣及喉部腫物建議觀察，經隨訪觀察3個月，病損未見明顯變化。
分析和討論
1922年Wagenmann和Froboese首次描述了口腔內多發性神經瘤，直至1966年，Williams和Pollock報道與口內多發性神經瘤相關的甲狀腺髓樣癌（medullary thyroidcarcinoma，MTC）和嗜鉻細胞瘤。MEN2B的患病率在1/600 000至1/4 000 000不等，發病率約4/100 000 000。MEN2B約占所有MEN2患者的5%~10%，但是該類型患者的MTC卻具有侵襲性高、發病年齡早的特點。
MEN2B為常染色體顯性遺傳病，外顯率較高，其臨床表現有MTC、嗜鉻細胞瘤、多發性黏膜神經瘤以及馬凡體征。幾乎100%的MEN2B患者都發生MTC，發病早、早期轉移率高、惡性程度高是MEN2B的主要致死因素，且腫瘤多為多灶性，累及雙側甲狀腺。
有報道MEN2B患者甲狀腺髓樣癌在出生后1年內即發生轉移。MTC可直接導致血清降鈣素升高，因此可以認為降鈣素是MTC的特異性腫瘤標志物。本例患者降鈣素顯著升高，符合此臨床特點。馬凡體征可見于65%～75%的MEN2B患者中，表現為瘦長體形及臉型、臂長、骨骼變形、關節囊松弛、漏斗狀胸及肌無力等。脊柱側彎是MEN2B患者普遍出現的體征，在成年患者中多見，未經治療的脊柱側彎可出現背痛及限制性肺病。
口腔表現多為口腔黏膜多發性神經瘤，多累及唇、頰和舌，為無痛性凸起，組織病理學診斷為神經瘤，一般發生于出生后前幾個月，也可發生于上腭、眼結膜、眼瞼緣、咽部及胃腸道，黏膜神經瘤是最典型的臨床表現，代表了早期MEN2B的臨床特征。部分患者還可以表現為唇部增厚、巨舌和頜骨正中裂隙。本例患者表現為頰黏膜、舌黏膜及眼瞼緣神經瘤、唇部增厚和頜骨正中裂隙，對MEN2B的診斷給予強有力的支持。MEN2B為常染色體顯性遺傳病，家族遺傳率為50%。
MEN2B患者95%以上存在RET原癌基因位點突變，RET基因位于10q染色體，屬于鈣調蛋白超家族成員，編碼一種酪氨酸激酶受體。突變位點多在RET基因第16號外顯子918位密碼子處，即蛋氨酸突變為蘇氨酸（M918T突變）。
本病例即為M918T突變。一些研究報道RETl5號外顯子883密碼子丙氨酸突變為苯丙氨酸（A883F突變）也可以引起MEN2B，但其發生率很低，僅為3%。目前，MEN2B的治療方法多為手術治療。因MEN2B的甲狀腺髓樣癌惡性程度最高，常早期即有淋巴結轉移，因此提倡MEN2B應早期行預防性甲狀腺全切術以避免淋巴結轉移，特別是伴有原癌基因RET 883、918密碼子突變者，最早可于6個月齡時行甲狀腺切除術及淋巴結清掃術。
對于已經發生的甲狀腺髓樣癌應行雙側甲狀腺全切術和淋巴結清掃術。另有研究顯示，MEN2B家族中經RET基因檢測陽性嬰兒可在出生后30d內進行手術。由于MEN相關腫瘤幾乎均有多發性和較高的復發率、轉移率，手術的效果常不理想，隨著科技醫藥工程的進步，生物靶向治療如酪氨酸激酶抑制劑已逐漸被接受。對于口頜面部神經瘤，因其一般不會癌變，可暫不處理，建議定期觀察。