Keutel綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，其典型臨床特點為末節指骨短小，面中部發育不良，軟骨異常鈣化，外周肺動脈狹窄和聽力損害。目前國內報道Keutel綜合征僅有1例，國外報道也非常罕見。現對山東大學附屬省立醫院兒科2015年7月收治的1例Keutel綜合征患兒的臨床特征進行總結報告，以期提高兒科醫師對本病的認識，避免漏診和誤診。
1 臨床資料
患兒，男，年齡4個月2 d，因"咳嗽40余天加重伴喘憋7 d"入院。患兒系第1胎，第1產，孕40周＋5，自然分娩，出生體質量3.6 kg，出生一般情況好。既往有"鼻中隔偏曲"史。其父母均體健，否認近親結婚，否認家族遺傳病史。
體格檢查：神志清，精神差，營養發育可，呼吸急促，口周發紺，面中部發育不良，鼻梁低平(圖1)，咽部充血，三凹征陽性，雙肺呼吸音粗，聞及散在中細濕啰音及哮鳴音。心率162次/min，心音略鈍，律齊，心前區未聞及病理性雜音。雙上肢末節指骨短小(圖2)。
圖1Keutel綜合征患兒面中部發育不良，鼻梁低平
圖2Keutel綜合征患兒末節指骨短小
胸部X線顯示氣管-支氣管鈣化影(圖3)；胸部CT＋呼吸道三維重建提示符合肺炎CT表現，氣管軟骨鈣化表現(圖4)；超聲心動圖未查。患兒對聲音刺激反應敏感，未行腦干誘發電位檢查。院外痰培養2次，培養出卡他布蘭漢菌及草綠色鏈球菌。血清鈣正常，其他血液化驗檢查基本正常。由于患兒家長拒絕，未行相應基因檢測。
圖3Keutel綜合征患兒胸部X線顯示氣管-支氣管鈣化影
圖4Keutel綜合征患兒胸部CT橫斷位顯示氣管軟骨鈣化
入院后給予抗感染、霧化吸入、呼吸機輔助呼吸等對癥支持治療22 d，好轉出院。出院7個月時隨訪，健康狀況良好。
2 討論
Keutel綜合征是1971年由Keutel等首先描述，患病率約為1/1 000 000，是一種罕見的常染色體隱性遺傳綜合征。其具體發病機制不詳，但MGP編碼基因突變被認為是引起Keutel綜合征的原因。Munroe等將本病的致病基因定位于常染色體12p12.3-13.1。基質γ-羧基谷氨酸蛋白(MGP)是一種細胞外基質蛋白和鈣化抑制劑，其屬于gla蛋白質家族，包括骨鈣素和一些凝集因子，是一種維生素K依賴性蛋白質，主要由軟骨細胞和血管平滑肌細胞合成，分布在不同的組織中，如肺、心臟、腎、軟骨和骨等。有研究表明，MGP缺失會導致大量的動脈中膜鈣化，而MGP的羧化作用可以在防止動脈鈣化方面起到有益的影響。因此，本病可能的發病機制為：MGP編碼基因突變導致MGP缺乏或活性明顯降低，使其抑制鈣化作用減弱或消失，出現體內多發異常鈣化。由于MGP以劑量依賴方式抑制鈣化，故癥狀輕重不一。包含本病例，國內外現共報道34例病例，包括27個家庭，其中有16個家庭來自中東地區的阿拉伯血統，均為近親婚配，提示近親婚配為本病高危因素之一。
在Keutel綜合征的主要臨床表現中，本例患兒具有末節指骨短小、鼻梁低平，面中部發育不良、軟骨異常鈣化的典型臨床特征。另外，目前共有7例被報道有氣管狹窄表現，本例未發現此表現。其他新發現的臨床表現方面，Bosemani等報道了來自中東地區家庭的3位患者，長期隨訪發現合并有煙霧綜合征，可能的原因為MGP缺失導致大量的動脈中膜鈣化，繼而導致腦內血管堵塞或狹窄。Khosroshahi等對4例患者進行長達26年的隨訪，觀察到患者有皮膚松弛、女性患者易自然流產、大腦白質異常、視神經萎縮及血管中間層受影響等表現。
Keutel綜合征典型的影像學表現為散發的軟骨異常鈣化。筆者對34例患兒進行統計，在有描述的31例中均有軟骨異常鈣化表現，最常見的部位為喉-氣管-支氣管，其他部位有聽小骨韌帶、肋軟骨、耳廓、動脈管壁、腦組織等。CT掃描可更加直觀地了解鈣化及狹窄部位，X線平片還可了解肢端、指(趾)骨骼改變，并可與其他類型斑點性軟骨發育異常進行鑒別。Miller復習了15例文獻報告，比較后發現其中一個明顯的X線表現為：第1至第4指末節指骨短小，第5指末節指骨正常，這一臨床特征高度提示診斷Keutel綜合征，特別是女性患者更符合此特征。本例患兒有末節指骨短小表現，但未能行指骨X線檢查。根據本病臨床體征及影像學表現，需注意與X-連鎖點狀軟骨發育不良、Williams綜合征、復發性多軟骨炎、喉軟骨瘤等相鑒別。
在Keutel綜合征的治療方面，由于該病罕見，臨床病例甚少，具體發病機制不明，尚無有效治療方法，主要為對癥支持治療。Cranenburg等通過對1例確診為Keutel綜合征的16歲男童進行長期補充維生素K治療研究發現，補充維生素K并不影響患者的MGP活動，但可能對患者的MGP羧化作用產生有益的影響，維生素K缺乏可導致MGP羧化作用降低，從而影響其生物活性，增加組織中MGP所需維生素K，可能增強其鈣化抑制活性，從而減緩軟骨、動脈壁或其他軟組織的進展性鈣化。顯然，研究MGP的羧化作用在Keutel綜合征的治療方面具有一定的潛力。
對臨床上有呼吸困難、面中部發育不良、末節指骨短小、軟骨異常鈣化表現的患兒應考慮Keutel綜合征的可能。此外尚需進一步隨訪觀察其臨床表現，并探究其發病機制及治療方法。