慢性活動性EB病毒感染(chronic active Epstein—Barr virusinfection，CAEBV)可并發心肌炎、心包炎、冠狀動脈病變等心臟并發癥，其中冠狀動脈病變尤為常見，臨床需與兒童川崎病所致的冠狀動脈病變相鑒別。現將首都醫科大學附屬北京兒童醫院心臟內科收治的l例CAEBV合并冠狀動脈瘤(coronary aneurysm，CA)病例報告如下。
1.臨床資料
患兒，男，1歲5個月，以“間斷發熱4個月伴皮疹、冠狀動脈擴張(CAD)”收入院，入院前1個月曾因間斷發熱、腹瀉伴全身彌散性錢幣大小暗紅色水腫樣斑丘疹于外院就診。期間查肌酸激酶同工酶(CK-MB)及氨酸">丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)均有升高，考慮“發熱、皮疹原因待查，風濕免疫性疾病待除外”，給予潑尼松2 mg／(kg·d)及護肝、營養心肌、抗感染治療后患兒體溫逐漸控制，皮疹好轉，復查-O肌酶及轉氨酶下降。本次人院前2周，潑尼松減量至1．2 mg／(kg·d)時患兒再次出現反復發熱，伴腹脹納差、間斷腹瀉。轉診于首都醫科大學附屬北京兒童醫院。心臟超聲檢查提示左側冠狀動脈擴張，右側冠狀動脈瘤，左心室內徑正常高限，考慮“不完全川崎病”收入院。患兒既往身體健康，此前從未出現典型川崎病表現，無疫區接觸史及特殊家族史。人院時體格檢查：頸部可及黃豆樣大小淋巴結不伴觸痛，可見陳舊性皮疹，結膜無充血，咽充血，雙側扁桃體不大，未見楊梅舌，雙肺未聞及噦音。腹脹，肝、脾均肋下3 cm，質韌。關節無紅腫畸形，指趾稍腫無脫皮。AST393U／L，ALT1303U／L，肌酸激酶(CK)28 U／L，CK—MB 24 U／L(正常范圍0—25 U／L)。高敏肌鈣蛋白I[1．0×10-6ng/(正常范圍<26L．0×10-6ng／L)]。紅細胞沉降率51 mm／1 h。血常規：白細胞計數8．36×109／L，淋巴細胞比例0．502，血紅蛋白107 g／L，血小板504×109/L，CRP<12 mg/L。抗核抗體及抗雙鏈DNA抗體均陰性。心電圖提示竇性心動過速。診治經過：入院后分析患兒發熱病程過長，單純以不完全川崎病解釋全部I臨床表現存在困難，需待進一步鑒別診斷排查其他疾病。入院后予護肝及營養心肌治療，并調整糖皮質激素用量為甲潑尼龍2 mg／(kg·d)靜脈滴注l周。隨后患兒體溫控制、未再出現皮疹。但肝脾增大無恢復。住院期間腹部影像學檢查未見腫瘤占位，骨髓細胞學檢查未見血液系統疾病證據。EB病毒(EBV)4項檢查提示EBV衣殼抗原(CA)一IgG(+)，EBV．CA．IgM(一)，EBV早期抗原(EA)一IgA(+)，EBV核抗原(NA)一IgG(+)。進一步查EBV4項抗體滴度提示EBV—CA—IgG陽性(1：800)，EBV-NA—IgG陽性(1：800)。全血檢測EBV—DNA：8．26×10”IU／L(正常參考值<5．0×105IU／L)，明確診斷CAEBV，建議應用抗病毒治療及擇期骨髓移植，家長了解病情后帶患兒自動出院。
2.討論
1964年Epstein等于非洲兒童淋巴瘤組織中首次發現并報道了EBV。該病毒目前歸為人皰疹病毒．4，屬于皰疹病毒科亞科，是一種人類普遍易感的皰疹病毒。感染多見于兒童及青少年。一般EBV感染后可獲得持久免疫。原發感染后病毒均進入潛伏感染狀態，少數無明顯免疫缺陷的個體，病毒再次激活并大量復制，表現傳染性單核細胞增多癥(IM)癥狀持續不退或反復，伴嚴重血液系統疾病或間質性肺炎、視網膜眼炎等嚴重并發癥，即為CAEBV。CAEBV可參考如下標準：同時滿足下列3條者，可以診斷CAEBV：(1)IM樣癥狀持續或反復發作3個月以上。lM樣癥狀包括發熱、淋巴結大和肝脾大。已報道的IM其他系統并發癥：血液系統(如血細胞減少)、消化道(如出血與潰瘍)、肺(如間質性肺炎)、眼(如視網膜炎)、皮膚(如牛痘樣水皰及蚊蟲過敏)和心血管并發癥(包括動脈瘤和心瓣膜病)等。(2)EBV感染及引起組織病理損害的證據，滿足下列條件之一：①血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA-IgG≥1：640或抗EA-IgGt>1：160，VCA-IgA和／或EA-IgA陽性；②外周血單個核細胞中EBV-DNA水平>l×102.5拷貝／ug DNA，或血清、血漿EBV—DNA陽性；③受累組織中EBV編碼的小RNA(EBERs)原位雜交或EBV-潛伏膜蛋白l(LMPl)免疫組織化學染色陽性；(壟)Southern雜交在組織或外周血細胞中檢測出EBV-DNA。(3)排除目前已知自身免疫性疾病、腫瘤性疾病及免疫缺陷性疾病所致的上述臨床表現。
BV感染可并發心肌炎，也可表現CAD、房室傳導阻滯、心包積液及心源性猝死等心臟并發癥，其中以CAD最為常見。20世紀80年代以來Kikuta等報道了在CAEBV合并CAD患者心臟及動脈病理組織中檢測到EBV感染的直接證據。這一發現提示冠狀動脈病變與病毒感染的相關性。但EBV感染的心臟嚴重并發癥臨床比較少見。目前單獨報道原發EBV感染合并CAD及CAEBV合并CA的文獻多為個例。其發病機制仍不明確。
川崎病也稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，由日本兒科醫師川崎富作1967年首次報道。主要見于5歲以下兒童，是目前兒童最常 見的獲得性心血管疾病之一。其主要臨床表現包括不明原因持續發熱，手足硬性水腫、紅斑及恢復期指／趾端膜狀蛻皮，多形性紅斑，眼結合膜非化膿性充血，唇充血皸裂，草莓舌，頸部非化膿性淋巴結大。病因不明確。目前，學者針對病因的認識主要集中于感染、遺傳易感性、超抗原3個因素。川崎病合并EBV感染的個例報道提示EBV感染可能與川崎病有關。作為具備自限性特點的系統性血管炎類疾病，川崎病主要累及中等大小的肌性動脈，心臟冠狀動脈受累最為常見。未及時經丙種球蛋白治療的患者約20％發展為CA，而治療后CA風險可較前下降5倍。單純川崎病合并cA的病理檢查中可見CD8+T淋巴細胞及巨噬細胞浸潤。冠狀動脈病變嚴重程度可分為5級，并以此作為制定治療、隨訪方案的臨床依據。巨大cA患者通常需聯合應用抗血小板藥物如阿司匹林及抗凝藥物如低分子肝素或華法林以預防冠狀動脈血栓形成。川崎病與EBV感染發病均多見于兒童期，且有發熱、淋巴結大、皮疹等共同的臨床表現。當EBV感染并發CAD或CA時，易與川崎病尤其是不完全川崎病相混淆。故臨床根據CAD這一“金指標”診斷不完全川崎病時還需注意與EBV感染加以鑒別。因為川崎病患兒在急性期需盡快應用丙種球蛋白以降低冠狀動脈病變發生的概率，所以，能夠及時鑒別對于患兒至關重要。冠狀動脈病變部位的病理檢查有助于鑒別CAEBV與川崎病，但臨床應用不具備可行性。通常，二者之間常見的臨床鑒別點：(1)川崎病病情自限，且病史較短，未用特殊治療的川崎病患兒持續發熱平均11 d，最長達3～4周。而CAEBV發熱周期明顯長于川崎病。(2)CAEBV患兒體格檢查常可出現較明顯的肝脾大，質地偏韌。而川崎病患兒脾大程度及質地相對較輕，經有效治療后恢復較迅速。(3)川崎病患兒血液常規檢查通常白細胞計數、中性粒細胞比例、CRP顯著升高，恢復期血小板計數顯著升高。而單純CAEBV往往白細胞計數及CRP正常，重癥及繼發噬血細胞綜合征患兒可出現全血細胞計數下降。可疑CAEBV患兒需行血清EBV抗體及受累組織和外周血EBV．DNA檢查。CAEBV所致心血管并發癥往往預后較差，但異體造血干細胞移植治療有利于冠狀動脈病變的控制和改善。對于發熱并發CAD患兒可根據以上幾點臨床特征及實驗室檢查鑒別CAEBV及川崎病，并選擇不同的治療方案。