成骨不全是最常發生于兒童的骨質脆弱障礙，發病率在1/10000～1/20000，其主要發病機制是編碼I型膠原的基因COLlAl或COLlA2發生突變而引起的常染色體顯性遺傳的先天性疾病，病變不僅限于骨骼，結締組織如皮膚、筋膜、肌腱、韌帶、動脈等也常被累及。臨床特征包括:骨骼脆性增加、骨質疏松、藍鞏膜、脊柱側彎、牙齒生長異常、關節松馳。作者在骨科門診應用活性維生素D(骨化三醇膠丸)及鈣劑治療1例成骨不全26個月，患者骨骼質量明顯改善，未發生骨折，行走未見明顯異常，現介紹如下。
臨床資料
患者，女，4個月，因“被發現雙下肢嚴重畸形4個月”于2010年11月22日來本院門診。曾在海南省人民醫院就診，行X線片檢查，未行系統診治。根據X線片表現及藍鞏膜，診斷為“成骨不全”。化驗檢查:血鈣:2.55mmol/L(參考值:2～2.5mmol/L)，堿性磷酸酶:54U/L(參考值:40～150U/L)，甲狀旁腺素:1pg/ml(參考值:10～69pg/ml)。予活性維生素D0.25ug(骨化三醇膠丸)及鈣劑300mg治療，主要觀察患者的血鈣(圖1)、堿性磷酸酶(圖2)、甲狀旁腺素(圖3)、24h尿鈣磷(圖4)及X線片(圖5)的變化。
患者經26個月的治療隨防，雙下肢畸形明顯好轉，骨骼質量明顯改善，未發生骨折，行走未見明顯異常，泌尿系超聲檢查未發現結石。
討論
成骨不全屬先天遺傳性疾病，目前對成骨不全的研究多從遺傳學、基因突變及分子機制等方面進行，并已取得一定成果。基于膠原合成出現的不同缺陷，成骨不全大致被分為四型，I型病情最輕且最常見，患者多表現為藍鞏膜、骨折風險增加和漸進性的聽力損害；II型，又稱為先天性成骨不全，病情最重，患兒往往死于圍產期；III型，是發生于新生兒期病情最嚴重的類型，患兒出現骨脆性和骨折風險差異很大；IV型，病情中等程度，且鞏膜正常。為常染色體顯性遺傳。同時，成骨不全也屬代謝性骨病范疇，多因骨骼畸形及骨折就診。本文從骨代謝角度對該患者進行分析，發現甲狀旁腺素明顯低下，破骨細胞活性受甲狀旁腺素調節，說明患兒破骨細胞活性也低下。
患兒堿性磷酸酶為正常低下，而對新生兒來說堿性磷酸酶水平應明顯高于正常值，所以相對而言患兒堿性磷酸酶也是明顯低下的，同時反映成骨細胞水平低下。破骨細胞及成骨細胞水平低下意味著骨重建水平低下，24h尿鈣磷也明顯偏低，說明同時存在佝僂病。因此骨骼畸形及發育不良很可能是由于骨重建障礙所致。同時在治療過程中可看出甲狀旁腺素水平明顯提高，堿性磷酸酶也有所提高。復查X線片可見骨骼畸形及骨骼質量得到明顯改善，作者認為其機制首先必須是破骨細胞水平恢復正常，才能足以清除發育不良的骨組織，然后成骨細胞才有機會進行填充修復，最后進行骨礦化成為正常的骨組織。
綜上所述，破骨細胞活性的正常對患者來說是極為重要的。大劑量活性維生素D常用于治療甲狀旁腺素功能亢進，那為什么本病例在應用活性維生素D治療后甲狀旁腺素水平反而升高?作者認為成骨細胞與破骨細胞二者之間很可能既有相互促進又有相互抑制的作用。骨化三醇膠丸有促進成骨細胞的作用，當破骨細胞很活躍時，提高成骨細胞活性可抑制破骨細胞，而在成骨細胞及破骨細胞水平都很低的情況下，成骨細胞活性提高反而能促進破骨細胞(甲狀旁腺素)活性提高。
成骨不全的藥物治療目前多應用二膦酸鹽類，大量臨床研究表明其可減輕骨痛、增加骨密度、降低骨代謝指標、減少骨折的再發概率、提高生存質量、長期使用無明顯的毒副作用；而生長激素及多肽注射液，在適應證、使用劑量和長期安全性等方面，還有待進一步深入研究；手術治療用于骨骼畸形矯正及骨折，根據骨折部位不同，應采用不同的髓內固定技術如脛骨適合單Ｒush髓內釘。成骨不全的主要發病機制是成骨細胞活性減少及I型膠原蛋白代謝障礙，本例應用活性維生素D治療成骨不全的理論依據:成骨細胞是活性維生素D作用的重要靶器官，因為1，25(OH)2D3受體在此集中。
破骨細胞功能的激發主要來自對骨細胞的信號作出的應答，成骨細胞體外培養時，1，25(OH)2D3能增加轉化生長因子β(TGF－β)的合成及胰島素樣生長因子1(1GF－1)受體的數量，同時Ⅰ膠原和基質蛋白(例如骨鈣素及Osteopontin)通過相應基因的啟動，轉錄而合成增加，這些成骨細胞合成的基質和蛋白不僅保證了骨組織膠原纖維的礦化，而且使骨質量生長所必須的成分增多。
本例患兒開始應用活性維生素D0.25ug口服1次/d治療，復查甲狀旁腺素有提高但不明顯，考慮可能系劑量偏小有關，嘗試予加大劑量為0.25ug口服3次/d，4周后復查血鈣輕度升高，重新調整予0.25ug口服1次/d治療，之后復查血鈣在正常范圍。患兒1歲左右開始負重行走，擔心患者在行走時出現骨折，又予調整劑量為0.25ug口服3/d次，4周后復查血鈣又輕度升高，再次調整為0.25ug口服1次/d治療，之后復查血鈣在正常范圍。所以應用活性維生素D0.25ug口服1次/d治療是既有效又安全的。該病例應用活性維生素D進行治療26個月，已取得明顯療效，未出現嚴重的并發癥，值得臨床推廣。