一名患者曲折的診療經過——
發現癌癥 制定治療方案
B女士，60歲，罹患精神分裂癥多年，20至40歲期間因精神分裂癥反復住院治療，并開始規律服用氯氮平500mg/d，隨后轉為門診治療，每2周復查一次中性粒細胞絕對值（ANC）。B能夠獨立生活，在教會活動中表現活躍。
B因直腸出血，被診斷為直腸癌，目前正計劃進行放療、化療。
作為精神科醫生，在B放療、化療期間，該如何管理精神分裂癥？
風險評估
▲ 免疫抑制風險：粒細胞缺乏癥、中性粒細胞減少癥
由于氯氮平和化療都具有免疫抑制的風險，選擇合適的治療方案是一個難題。
服用氯氮平的患者中，粒細胞缺乏癥、中性粒細胞減少癥的發病率分別為0.8%、3%，其中超過80%的粒細胞缺乏癥發生于開始服用氯氮平的頭18周內。
盡管氯氮平和化療都有粒細胞缺乏癥和中性粒細胞減少癥的風險，但目前還沒有證據表明二者同時使用會產生骨髓抑制的協同效應或持續抑制效應。
▲ 精神分裂癥復發風險
有研究顯示，若在精神癥狀得以長期控制的情況下停用氯氮平，精神分裂癥復發率可升高至50%。
放療、化療 + 氯氮平
B的門診精神科醫生建議：由于B對氯氮平的應答較好，精神癥狀已長期穩定。考慮到停用氯氮平的風險和相對較低的中性粒細胞減少風險，建議B在癌癥治療期間，繼續服用氯氮平，加強監測ANC至每周檢測1次。
病情逐漸惡化
停用氯氮平
B在放療、化療期間繼續服用氯氮平，但出現了白細胞減少癥（WBC：1,220/μL [1.22x109/L]）、中性粒細胞減少癥（ANC：610/μL [0.61x109/L]）。
遂停用氯氮平。這與目前的用藥推薦相符，即“對于無先天性中性粒細胞減少癥的患者，若ANC＜1000/μL，應停用氯氮平”。因為考慮到其他抗精神病藥存在血液毒性風險和延長粒細胞減少癥病程的風險，所以B的治療團隊并沒有在停用氯氮平后立即使用其他抗精神病藥。
加用利培酮
約2周后，B因“精神異常、低鈉血癥、直腸出血”轉院。經檢查顯示，直腸癌對之前的放、化療應答不佳，還需進一步治療。低鈉血癥糾正后，B的精神狀態得以改善，但出現了幻聽和妄想。醫生針對精神疾病，予B利培酮4mg/d。
換用奧氮平
出院后，B出現雙上肢震顫，B認為這與利培酮有關，并且無法忍受，故拒絕繼續服用利培酮，也拒絕使用治療震顫的輔助藥物，但愿意換用其他抗精神病藥。故醫生予B奧氮平，以10mg/d作為起始量，并逐漸減少利培酮用量。換藥期間，B的妄想癥狀逐漸加重。
再次入院
后來，消防隊員在距離B住所10英里的地方發現B在街上徘徊，遂將B送至精神科急診室。B衣冠不整、沉默不語，無法回答關于飲食、睡眠的簡單問題。當被問及“為什么走在街上”時，B說她離開了住所，因為那里太亂了。后來B又說有個男人告訴她要一直走，并且威脅她，如果停下來就要傷害她。
急診將B收入精神科病房，此時B處于妄想、意識混亂及高度戒備的狀態。B整天呆在房間里，拒絕與醫護人員交流，有時還咒罵他們。B常常穿著臟衣服，頭發凌亂，否認自己患有直腸癌。
重新制定治療方案
氯氮平？
氯氮平被認為是難治性精神分裂癥的有效藥物。依從性差是氯氮平被停用的常見原因，超過20%的患者因副作用而停用氯氮平。當各種因素導致氯氮平治療失敗或無法使用時，如何決定下一步治療方案將是一大難題。
B治療團隊考慮重新使用氯氮平，但考慮到B將接受新一輪的放療、化療，再次發生中性粒細胞減少癥的風險很高。
鋰鹽？
目前，鋰鹽被成功地用于治療氯氮平相關的中性粒細胞減少癥，還可用于治療某些白細胞減少癥。但是，由于B共病癌癥和慢性腎病，加用鋰劑不夠審慎，故考慮其他方案。
奧氮平？
當不得不停用氯氮平時，改用奧氮平是常見的治療手段。有研究顯示，難治性精神分裂癥患者對奧氮平的應答率與氯氮平相當。但實際情況表明，B對奧氮平無應答（奧氮平沒有改善B的任何精神癥狀），故考慮選擇其他方案。
選擇洛沙平
洛沙平已獲FDA批準用于治療難治性精神分裂癥，單藥使用或與其他藥物聯用均有效。洛沙平是二苯氧氮平類（dibenzoxazepine）藥，與氯氮平的分子結構相似，但洛沙平尚未被報道可引起粒細胞缺乏癥。有研究顯示，氯氮平會經氧化產生細胞毒性代謝產物，而洛沙平不會，這可能是由于二者對中性粒細胞產生的影響不同。
洛沙平的有效性與其他抗精神病藥相似，有研究顯示，70%的患者服用洛沙平后癥狀得以改善。盡管洛沙平被歸為傳統抗精神病藥，很多研究顯示，低劑量洛沙平可起到非典型抗精神病藥的作用。洛沙平的副作用與傳統抗精神病藥相似，而當劑量＜50mg時，錐體外系副作用的發生率比預期更低。
▲ 洛沙平適應證
何時可考慮使用洛沙平（Megan Riddle, et al. 2017）
反思：本病例中，B女士最初屬于上表中第一種情況，當時應改用洛沙平。
需要注意的是，洛沙平不一定適用于各種癌癥患者。由于洛沙平的副作用與傳統抗精神病藥藥相似，它可增加催乳素水平，故不適用于催乳素受體相關的乳腺癌。
病情好轉
B女士開始服用洛沙平10mg/d，每隔2-3天增加10mg用量。洛沙平與奧氮平的具體用量如下圖所示：
B女士洛沙平與奧氮平的具體用量
（Megan Riddle, et al. 2017）
住院第8天，當洛沙平劑量達到40mg/d時，B的行為表現發生了明顯變化。B開始走出房間，到診療室與醫生交流，甚至可以分享自己的經歷、參與治療方案的討論，但存在一些妄想癥狀；
住院第12天，洛沙平劑量達到50mg/d，B自稱喜歡這個新的治療方案，感覺正在逐漸好轉。B開始與其他患者交流；
住院第19天，洛沙平劑量達到80mg/d，B的精神狀況已恢復到最初的穩定狀態，妄想和幻覺已基本消失，WBC、ANC均正常。
出院后一年，B仍繼續服用洛沙平70mg/d，盡管有時存在輕度妄想，但可繼續獨立生活并參加教會活動。
總結
對于精神病與癌癥共病的患者，如何制定治療方案是一個難題，醫生需要必須找到癌癥治療與精神病治療的平衡點。當患者無法使用氯氮平且對其他抗精神病藥應答不佳時，洛沙平是一個可選方案。何時應考慮使用洛沙平見上文“洛沙平適應證”。
文獻索引：
1. Megan Riddle, et al. Managing schizophrenia in a patient with cancer: A fine balance. Current Psychiatry. 2017 June;16(6):42-47
2. Irwin KE, Henderson DC, Knight HP, et al. Cancer care for individuals with schizophrenia. Cancer. 2014;120(3):323-334.
3. Rahman T, Kaklamani V. Manic and nonadherent, with a diagnosis of breast cancer. Current Psychiatry. 2016;15(1):51-57.