單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)是以單克隆免疫球蛋白及其游離片段輕鏈和(或)重鏈沉積于全身組織、器官并引起功能障礙為特征，腎臟最易受累。MIDD可分為輕鏈沉積病(LCDD)、輕重鏈沉積病(LHCDD)和重鏈沉積病(HCDD)3種類型，其中，LCDD較為多見，LHCDD和HCDD罕見，本文將報道1例LHCDD，其具體診治如下。
病歷資料
患者，男，60歲，因“雙下肢水腫6個月，發現血肌酐(Scr)升高1個月”于2014年9月18日至11月12日在首都醫科大學附屬北京中醫醫院住院治療。患者6個月前無誘因出現雙下肢水腫，曾在當地醫院查尿常規：蛋白(PRO)3+，潛血(BLD)±。雙腎B超未見異常。2個月前曾查腎功能：尿素氮(BUN)7.82 mmol/L，Scr 91.3 μmol/L。后間斷復查尿常規：蛋白2+ - 3+，潛血3+。1個月前復查血生化：白蛋白(ALB) 30.2 g/L，Scr 103 μmol/L，BUN 10.6mmol/L，尿酸(UA) 428 μmol/L，為系統診治人院。
入院時癥狀：雙下肢水腫，乏力，尿中泡沫增多，日問尿量少，夜間尿頻4-5次，偶有胸悶憋氣，半年問體重減輕10 kg。既往史：高血壓病史20年，血壓最高180/100 mmHg，現口服苯磺酸左旋氨氯地平片2．5 mg Bid，酒石酸美托洛爾片12.5 mg Qd，血壓控制達標。入院查體：血壓140/90 mmHg，體形消瘦，慢性病面容，全身淺表淋巴結未及腫大。心肺腹(-)，雙下肢可凹性水腫。
輔助檢查
血常規：白細胞計數4．69×109/L，紅細胞計數2．58×1012/L，血紅蛋白75 g/L，血小板計數240×109/L。尿常規：PRO 3+，BLD 3+，尿紅細胞(RBC)：5/HP，血生化：Scr 150 μmol/L，UA 480 μmol/L，血清總蛋白(TP)45.8 g/L，ALB 22 g/L，Ca 1.96 mmol/L，血糖(GLU) 4.71 mmol/L。估算腎小球濾過率(eGFR)42.98 ml/min/1.73 m2。
尿相差：管型3個/LP，顆粒管型，紅細胞5個/HP，變形率>70%。24 h尿蛋白量5.03 g。血免疫：IgG 10.67 g/L，IgA 1.84g/L,IgM 0.55 g/L，IgE 22.60 g/L，補體C3 0.47 g/L，補體C4 0.08 g/L。血清輕鏈：κ 4.83 g/L(正常值：6.29-13.5 g/L)，λ 7.65 g/L(正常值：3.13-7.23 g/L)。尿輕鏈：κ 0.43 g/L(正常值：0-0.02 g/L)，λ 0.53 g/L(正常值：0-0.05 g/L)。復查血免疫球蛋白定量：κ 5.83 g/L，λ 9.37 g/L。異常免疫球蛋白血癥和多發性骨髓瘤鑒定：血清蛋白電泳及免疫固定電泳中M蛋白成分IgG-λ、尿輕鏈定量均高于參考范圍。
腎臟B超：左腎大小：12.6 cm×5.4 cm，左腎實質厚度：1.8 cm，右腎大小：11.9 cm×5.6 cm，右腎實質厚：1.6 cm。頭顱平片及腰椎MRI均未見明顯異常。患者于2014年10月16日行骨髓穿刺術，細胞學檢查：漿細胞比例偏高(7.5%)。髂后上棘骨髓穿刺病理：紅、粒系細胞形態正常，未見異型漿細胞。于2014年10月20日行腎活檢，病理結果如下：免疫熒光：IgG(1+ - 2+)，IgM(1+ - 2+)，C3+，Clq+，κ-，λ(1+ - 2+)，IgG亞型：IgG(2+)，其余亞型陰性。IgG在腎小管基底膜(TBM)線樣沉積，其余系膜區、節段性毛細血管壁顆粒樣沉積。
光鏡：腎穿刺組織可見27個腎小球。4個球性硬化，其余腎小球系膜細胞和基質重度彌漫增生，結節狀硬化，節段性內皮細胞增生，基底膜節段性增厚伴雙軌征。腎小管上皮空泡及顆粒變性，灶狀萎縮。腎問質灶狀淋巴和單核細胞浸潤伴纖維化。小動脈管壁增厚。剛果紅染色陰性。
病理診斷：腎臟LHCDD
電鏡：腎小球系膜細胞和基質重度增生、結節狀改變、節段性系膜插入，基底膜內側顆粒樣、系膜區粗顆粒及絮狀電子致密物沉積，基底膜增厚作雙軌征形成。上皮足突大部分融合。腎小管上皮溶酶體增多，腎小管基底膜增厚伴顆粒狀、絮狀電子致密物沉積。腎間質淋巴單核細胞浸潤伴膠原纖維增生。
電鏡診斷：結合光鏡和熒光，符合腎臟LHCDD。見圖l，圖2，圖3。
圖l IgG、λ輕鏈蛋白沿節段腎小球基底膜和系膜區顆粒樣沉積，沿腎小管基底膜線樣沉積(免疫熒光×200)；A：IgG + - 2+；B：λ輕鏈+ - 2+
圖2 患者腎小球系膜細胞和基質重度彌漫增生及結節狀硬化(光鏡)；A：PASM×400；B：剛果紅染色×200
圖3 患者腎小球基底膜內皮下細顆粒樣、系膜區粗顆粒電子致密物沉積(電鏡×10000)
治療
患者入院后給予硝苯地平控釋片、比索洛爾、厄貝沙坦氫氯噻嗪片降壓，葉酸、琥珀酸亞鐵、重組人促紅素注射液糾正貧血。經治療，水腫消退，血壓控制平穩，貧血糾正，血紅蛋白由76 g/L升至116 g/L，Scr穩定在130～140 μmol/L。24 h尿蛋白明顯下降，由5.03 g下降至1.65g。出院后至血液科門診及本科門診進一步治療，給予改良TCD方案：沙利度胺片">沙利度胺片每晚口服100 mg，環磷酰胺片">環磷酰胺片200 mg/m2/d，1-5 d；地塞米松片10 mg/d，l-5 d，每28天為1個周期的化療方案，共4個療程，目前腎功能正常(Scr 93 μmol/L，BUN 10.34 mmol/L)，游離κ、λ輕鏈蛋白及M蛋白檢測均轉陰，治療有效，至今仍在隨訪中。
討論
LHCDD是指免疫球蛋白的重鏈及其輕鏈蛋白同時沉積于腎小球和腎小管基底膜所導致的腎損害，該病罕見。LHCDD臨床往往以大量蛋白尿和腎功能異常就診，確診需要依靠腎活檢。
LHCDD的光鏡和電鏡檢查的病理特征與輕鏈腎病相似，光鏡表現為腎小球系膜結節狀硬化，電鏡可見腎小球基底膜內側細顆粒樣、系膜區粗顆粒或絮狀電子致密物沉積，伴腎小管基底膜粗顆粒樣電子致密沉積。免疫熒光證實單克隆免疫球蛋白重鏈及其輕鏈的腎組織內沉積是診斷該病的主要依據。
本病例具有類似的光鏡和電鏡表現，免疫熒光檢查可見IgG(亞型為IgG2)和輕鏈λ在腎小球系膜區結節狀、腎小球基底膜(GBM)和TBM呈線樣沉積，符合LHCDD的診斷。該例患者為老年男性，表現為腎病綜合征合并鏡下血尿，腎功能不全，高血壓，貧血，消瘦，血尿免疫固定電泳可見IgG-λ升高，血清κ/λ游離輕鏈比值異常，血清補體C3、C4降低，骨穿可見漿細胞比例偏高(7．5%)，單一部位的骨髓活檢結果，尚不能排除多發性骨髓瘤，腹壁脂肪活檢及腎組織剛果紅染色陰性，可排除淀粉樣變疾病。該類患者需注意對血/尿游離輕鏈(FLC)的檢測，尤其是血清κ/λ游離輕鏈比值，幾乎100%的MIDD患者可出現血清κ/λ游離輕鏈比值的異常，提示血清κ/λ游離輕鏈比值在MIDD的診斷中具有較高的敏感性。
患者血清補體C3、C4降低，考慮為γ重鏈沉積時可激活補體，導致補體降低。本例患者使用沙利度胺片聯合環磷酰胺、地塞米松的改良TCD方案，取得較好療效。
近年來，單克隆丙種球蛋白沉積病(MGRS)伴有腎臟損害已形成了專家共識，其單克隆成分的致病性與腎損傷具有潛在聯系。治療選擇包括環磷酰胺、地塞米松、沙利度胺、硼替佐米。硼替佐米作為基礎的化療方案用于MGRS，是一種新型、充滿前景的治療策略，硼替佐米聯合TCD方案產生較高的血液學反應率，延長MGRS包括MIDD患者的腎臟生存期。
本例患者給予低毒、經濟，并且不降低臨床療效的改良TCD方案(沙利度胺片、環磷酰胺片、地塞米松片)，主要不良反應較輕，患者能夠耐受。經治療患者腎功能正常，血游離κ、λ輕鏈蛋白及M蛋白檢測均轉陰，治療有效，至今仍在隨訪中。LHCDD開始化療方案的時機及檢測指標，目前尚無統一的指南和共識，但其治療應以減少單克隆免疫球蛋白的生成，保護受累器官的功能為目標。目前，MIDD發病率有明顯上升趨勢，且多為老年患者，體質差，多合并其他基礎疾病，無法耐受強化療方案，因此，正確診斷MIDD，探索一種安全、經濟，并且不降低臨床療效的優化治療方案，將有助于改善患者的預后。