病例資料
病史 患者男性，68歲，因“尿檢異常12年，蛋白尿增多，血清肌酐(SCr)升高1月余”，于2015-09-02入院。
2003年7月因左側肋骨骨折查尿蛋白++++，9月至我院門診，尿蛋白定量3.64 g/24h，尿沉渣紅細胞(RBC)53萬/ml(多形型)，服氯沙坦鉀治療。
同年10月16日查尿蛋白定量2.19 g/24h，血清白蛋白(Alb)41.1 g/L，SCr 70.72 umoL/L，尿酸467umoL/L，雙腎B超示LK/RK 109 mm/105mm，于10月22日行腎活檢穿刺術，診斷IgA腎病(5/22節段硬化)。予雷公藤多苷60 mg/d、貝那普利治療。
復查尿蛋白逐漸減少，于2004年5月停雷公藤多苷。長期規律隨訪，尿蛋白定量0.4～1.92 g/24h，SCr59.23-76.02umoL/L。2013年12月復查蛋白尿1.03 g/24h，再次予雷公藤多甘片60 mg/d和纈沙坦治療。
2014年4月尿蛋白增加至4.08 g/24h，A1b38.4 g/L，將雷公藤多苷增至90 mg/d，同時患者自覺頻繁水腫，于當地服用中藥湯劑(具體成分不詳)治療近1年。2015年5月因水腫加重在當地住院，查尿蛋白定量6.7～9.1g/24h，Alb 18.7 g/L，SCr100.78 umol/L，多次輸注白蛋白治療。2015年6月查尿糖++。
7月3日查尿蛋白定量21.49 g/24h，RBC 21萬/m1(多形型)，Alb 25.6g/L，SCr 121.99umoL/L，未調整用藥。8月11日門診查尿蛋白定量16g/24h，Alb 25.5g/L，SCr 132.6 u moL/L，為進一步檢查及治療人院。患者目前精神尚可，體力、食欲、睡眠正常，體重無明顯變化，大便正常，服用利尿劑情況下尿量1 000～2 000 mL/d。
既往史 1965年發現血壓升高(150/90mmHg)，最高達180/100 mmHg，1998年開始降壓藥治療，先后更換多種降壓藥物，目前血壓控制可；2013年發現血糖升高，診斷“2型糖尿病”，予瑞格列奈、阿卡波糖治療，監測空腹血糖4～6 mmoL/L，餐后2h血糖8～9 mmoL/L。
家族史 父親患“高血壓”，母親因“腮腺癌”于66歲去世，2弟1妹均患“高血壓”，2女兒、1外孫及l外孫女均體健。
體格檢查 體溫36.6℃，血壓134/78 mmHg，脈搏95次/min，心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕噦音；腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動性濁音陽性；雙下肢中度水腫。
實驗室檢查
血常規 Hb 121 g/L，wBC 5.1×109/L，PLT181×109/L。尿液尿常規蛋白+++，隱血+，尿糖++，pH值7。尿蛋白定量20.2l g/24h，RBC 11萬/ml(多形型)，尿白細胞0～1/HP；C3 32mg/L(正常值≤2.76mg/L)，α2-MG 20 mg/L(正常值≤2.87 mg/L)，NAG113.9 U/(g·cr)[正常值≤16.5 U/(g·cr)]，RBP39.5 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，Lyso 13.1 mg/L(正常值<1.0 mg/L)，尿滲量581 mOsm/kg·H20，尿鉀43.98 mmol/L，尿糖26.22 mmoL/L(尿量1 500m1)。尿單特異性游離輕鏈κ 227.10 mg/L，λ 157.37mg/L，κ/λ 1.44。
血生化 Alb 20.7 g/L，球蛋白13.4 g/L，尿素氮8.46 mmoL/L，SCr 119.34 umoL/L，尿酸216umoL，L，谷丙轉氨酶15 U/L，谷草轉氨酶22 U/L，總膽固醇6.24 mmol L，三酰甘油7.68 mmol/L，鈉143.8 mmoL/L，鉀3.14 mmoL/L，氯108.9 mmol/L，總二氧化碳28.0 mmoL/L，鈣2.03 mmoL/L，磷1.05mmoL/L，空腹血糖4.3-4.6 mmoL/L，餐后2h血糖5.3-10.9 mmoL/L。HbAlc 5.5%。血單特異性游離輕鏈κ 103.33 mg/L，λ 99.2 mg/L，κ/λ 1.04。
免疫學 ANA、A-dsDNA陰性。IgG 2.36 g/L，I醇1.32 g/L，IgM 1-18 g/L，I班41.0 IU/m1，ASO<25 IU/ml，RF<20 IU/ml。補體C3 1.1 g/L，C4 0.2g/L。外周血淋巴細胞亞群CD4+743個/ul，CD8+521個/ul，CD3+ 1302個/ml，CD20+ 130個/ul。
其他血液檢查 甲狀腺功能：促甲狀腺激素(TSH)7.0l mIU/L(0.3-4.5 mIU/L)、聊3 3.38pmoL/L(3.8～6.5 pmol/L)、T3 0.94 nmoL/L(1.23～3.07 nmoL/L)、TG 49.9(<35 ug/L)，FT4、T4正常。甲狀腺自身抗體均陰性。腫瘤標志物檢查示糖類抗原125(CAl25)102.20Iu/ml，糖類抗原15-3(CAl5-3)38.1Iu/ml，余正常。傳染病四項均陰性。抗磷脂酶A2受體抗體269.56 RU/ml。
影像學檢查
雙腎B超：左腎103 mm×48 mmx51 mm，右腎103 mm×50 mm×51mm，雙腎皮質厚度不清，皮質回聲稍增強，皮髓質界限清楚。右腎下極見一大小約5 mm×5 mm的類圓形無回聲區，界清。心臟超聲：主動脈瓣鈣化、室間隔厚度9 mm，左心室內徑46 mm，左室后壁厚度9 mm。LVEF：63%。消化系統超聲：膽囊息肉，膽囊炎，脾略大。泌尿系超聲：膀胱壁毛糙。
第一次腎活檢病理(2003.10.22)
光鏡 皮質腎組織l條。22個腎小球中5個節段硬化。腎小球系膜區輕～中度增寬，部分重度增寬，系膜基質明顯增多，系膜細胞增生(圖1A)，毛細血管袢開放好，節段袢內皮細胞成對，數處袢與囊壁黏連，可見囊壁斷裂，少數球囊外纖維化明顯。
PASM-Masson：腎小球系膜區、系膜旁區較多及內皮下節段嗜復紅物沉積(圖1 B)，少數外周袢分層。腎小管間質輕度慢性病變，灶性小管萎縮、基膜增厚(圖1c)，少數小管上皮細胞空泡變性，管腔內偶見蛋白管型；間質灶性增寬、纖維化+，散在單個核細胞浸潤。較多小動脈透明變性。
免疫熒光 石蠟切片熒光染色IgA++、IgM+、C3+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區及血管袢且以系膜區沉積為主(圖2A)。IgG、clq陰性(圖2B)。
電鏡 電鏡下觀察1個腎小球。腎小球系膜區增寬，系膜基質增多，系膜細胞增生，系膜區較多中等偏高電子密度的致密物沉積(圖3A)。腎小球毛細血管袢開放好，基膜厚280～360 nm，節段基膜偏薄，約210～230 nm，基膜內皮下及上皮側未見電子致密物沉積(圖3B)。腎小球足細胞足突節段融合(約10～20%)，胞質少量微絨毛化。
腎活檢病理小結 IgA腎病(牛津分型M1E0SlTl)
重復腎活檢病理(2015—09—08)
光鏡 皮質、皮髓質、髓質腎組織各1條。28個腎小球中3個球陛廢棄。余腎小球毛細血管袢開放好、僵硬(圖lD)，系膜區輕度增寬，系膜細胞及基質增多，節段外周袢與囊壁黏連，囊壁節段增厚、分層。
PASM.Masson：腎小球上皮側較多嗜復紅物沉積(圖1E)。腎小管間質病變中度，在慢性病變基礎上合并急性病變(圖1F)，多灶性小管萎縮、基膜增厚，多灶性小管扇平、上皮細胞刷狀緣脫落，灶性小管上皮細胞細顆粒變性，管腔內見少量蛋白管型，間質灶性增寬、纖維化，單個核細胞灶性分布，少量泡沫細胞灶性分布。較多小動脈節段透明變性，累及人球動脈。
免疫熒光 石蠟切片熒光染色IgG++，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢。IgA++，節段分布，呈顆粒狀沉積于系膜區(圖2C-D)。IgM、C3、C1q陰性。腎組織PLA2R染色陽性(圖2E)。
電鏡 觀察2個腎小球。腎小球基膜上皮側見大量大小不一、高密度的電子致密物沉積，周圍見釘突分隔，部分被包繞至膜內，部分致密物溶解吸收、遺留電子透亮區(圖3C)，個別袢上皮側見顆粒狀電子致密物分布，直徑40-60 nm，偶見最大直徑76nm。腎小球毛細血管袢開放好，袢腔內見單核細胞浸潤，節段袢內皮細胞成對及吞飲。腎小球系膜區增寬，系膜基質增多，系膜區見少量散在電子致密物分布。腎小球基膜內皮下未見電子致密物沉積。腎小球足細胞足突廣泛融合(80%-90%)，胞質較多微絨毛化，胞質內見吞噬性溶酶體。
小結：腎小球膜性病變Ⅲ-Ⅳ期合并IgA腎病(牛津分型M1E0S0T2)，與第一次腎活檢相比，重復腎活檢出現膜性病變，而IgA腎病仍存在，但此次腎小球系膜增生減輕，未見節段硬化病變，腎小管間質慢性病變加重合并急性病變，牛津分型中S1轉為S0，T1轉成T2。
討論
68歲男性患者，尿檢異常起病，經腎活檢診斷IgA腎病，給予雷公藤多苷、貝那普利等治療后尿蛋白減少，SCr正常穩定，10余年后病情加重，出現腎病綜合征，伴少量鏡下血尿及腎功能損害，重復腎活檢示腎小球膜性病變伴系膜增生，免疫熒光仍見IgA系膜區沉積，新出現IgG沿毛細血管袢沉積，腎小管間質慢性化病變較前加重，同時存在急性病變。從腎臟病理來看，患者第一次腎活檢光鏡表現為腎小球輕一中度系膜增生伴節段硬化，系膜區、內皮下嗜復紅物沉積，免疫熒光示IgA、IgM、C3沉積于腎小球系膜區及血管袢，且以系膜區沉積為主，電鏡下見系膜區較多電子致密物，無上皮側電子致密物，符合IgA腎病之診斷。
IgA腎病按病因分為原發性和繼發性，常見繼發病因包括過敏性紫癜、風濕性疾病(類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征)及肝臟疾病(病毒性肝炎、肝硬化)等。
該患者初次住院時臨床無皮疹、關節痛、口干、眼干等癥狀，實驗室檢查自身抗體均陰性，補體正常，肝炎標志物檢查均陰性，未查及繼發因素，最終考慮原發性IgA腎病。
此后，患者經雷公藤多苷、貝那普利等治療，病情趨于好轉，尿檢逐漸減輕，隨訪10余年SCr正常穩定。患者因尿蛋白增多、SCr升高接受重復腎活檢，病理光鏡表現為腎小球毛細血管袢僵硬伴輕度系膜增生、上皮側彌漫嗜復紅物沉積，免疫熒光示IgG呈顆粒狀彌漫分布于腎小球毛細血管袢，IgA節段沉積于系膜區，電鏡下見上皮側電子致密物沉積伴釘突形成，系膜區亦見電子致密物，診斷考慮腎小球膜性病變。膜性腎病亦需鑒別原發或繼發病因。
光鏡下提示繼發性膜性腎病的病變包括腎小球系膜增生及系膜區沉積物、內皮細胞增殖及內皮下沉積物，免疫熒光除IgG、C3外，同時存在IgA、IgM、C1q等陽性。
該患者雖腎小球系膜區電子致密物沉積，但免疫熒光染色C1q陰性，另外，該患者血清抗PLA2R抗體水平高，腎組織PLA2R染色陽性，均支持特發性膜性腎病可能性大，而腎小球系膜區IgA沉積則考慮是原IgA腎病的遺留。
此外，患者長期隨訪期間并未出現其他系統癥狀，復查自身抗體仍陰性、補體正常；雖甲狀腺功能減低，但甲狀腺相關抗體檢查均陰性；腫瘤標志物檢查中CAl25和CAl5-3輕度升高，但影像學并未查及腫瘤，即未發現如自身免疫性疾病(系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、橋本甲狀腺炎等)、感染(乙型、丙型肝炎病毒等)、藥物(青霉胺、金制劑等)及腫瘤等常見的繼發病因，因此該患者不考慮繼發性膜性腎病。
本例患者重復腎活檢膜性腎病診斷成立，同時腎小球系膜增生伴系膜區電子致密物沉積，免疫熒光除IgG外，尚見IgA陽性。Jennette等報道原發性膜性腎病約16%可出現IgA陽性，這種情況下kA與IgG沉積方式及部位一致，而該患者IgG沿毛細血管袢分布、IgA僅見于系膜區，結合繼往有IgA腎病，考慮在IgA腎病基礎上新出現膜性腎病。
同時首次腎活檢時血清抗PLA2R抗體及腎組織PLA2R染色均陰性，本次血清抗體水平高、腎組織PLA2R染色陽性，支持患者膜性腎病為新發。
既往亦有文獻報道原發性膜性腎病患者14年后出現lgA腎病，說明同一患者兩種疾病可相繼發生。重復腎活檢雖仍見系膜增生，但增生程度減輕、系膜區沉積物亦減少，免疫熒光僅少量IgA沉積，提示I醇腎病導致的系膜增生較首次腎活檢時有所好轉。
膜性腎病合并IgA腎病的文獻報道多為個案報道。Doi等于1983年首次報道3例患者，腎臟病理均表現腎小球膜性病變伴系膜增生，電鏡下見系膜區和上皮側電子致密物，免疫熒光及免疫電鏡均證實IgG僅沉積于上皮側、IgA則沉積于系膜區。
回顧國內外文獻，膜性腎病合并IgA腎病約40余例，發病年齡在13～73歲，國外文獻中男性居多，國內報道女性略多，臨床表現為蛋白尿或腎病綜合征，伴或不伴鏡下血尿，部分患者行腎活檢時已出現腎功能不全，部分長期隨訪病例證實兩種疾病同時存在并不會加速腎功能進展。
如前所述，IgA腎病和膜性腎病均存在原發和繼發，當兩種病變出現于同一患者時，需明確是否繼發及是否繼發于共同病因，即同一病因導致患者出現兩種腎臟損害類型。
Magil等報道1例乙型肝炎病毒攜帶合并腎臟病變的40歲男性患者，其腎臟病理兼具膜性腎病和IgA腎病的特點，免疫熒光見IgG沉積于腎小球上皮側和IgA沉積于系膜區，電鏡下見上皮側及系膜區電子致密物，同時腎組織HBs抗原染色陽性，考慮乙型肝炎病毒可能是導致腎臟兩種病理改變的病因。
Irie等報道1例44歲女性類風濕性關節炎合并腎臟損害患者，腎臟病理提示為腎小球膜性病變合并IgA腎病，其中伴節段壞死性病變的IgA腎病考慮繼發于類風濕性關節炎，而膜性病變則考慮由類風濕性關節炎和治療類風濕關節炎的非甾體類消炎藥布西拉明共同導致。
Tani等報道1例銀屑病伴腎臟損害患者，腎臟病理亦表現膜性腎病合并IgA腎病。大部分報道病例并未發現導致膜性腎病和IgA腎病的共同繼發病因舊一引。腎移植受者中亦有類似報道。
Koselj Kajtna等報道2例腎移植術后IgA腎病復發，同時合并新生膜性腎病。目前兩種疾病同時出現的具體機制尚不清楚，多認為兩者分別獨立發生于同一個體。
Jennette等曾報道兩兄弟同時表現膜性腎病合并IgA腎病，推測某些基因可能促進兩種疾病同時發生。重復腎活檢另一特殊之處是腎小管問質與腎小球病變嚴重程度不平行，腎小球球性廢棄比例10.7%，而腎小管間質病變為中度。
值得注意的是患者從2015年6月起多次復查尿糖陽性，盡管其存在糖尿病病史，但診斷糖尿病后很長時間內查尿糖均陰性，且患者血糖控制理想，因此突然出現的尿糖陽性考慮為腎性糖尿。同時實驗室檢查示尿鉀排泄增多，血鉀、尿酸水平偏低，均提示腎小管問質損傷嚴重。
回顧病史，患者從2013年起尿蛋白逐漸增多直至腎病綜合征，門診再次予雷公藤多苷及纈沙坦治療，但療效欠佳，患者未配合進一步查找原因，轉而自行服中藥。患者隨訪10余年腎功能持續正常，近期SCr卻迅速升高，中藥的腎毒性不能忽視。
因此腎小管間質病變考慮為長期蛋白尿和中藥共同所致。這個病例亦提示臨床醫師，若患者在隨訪中病情出現明顯變化，如腎炎綜合征轉為腎病綜合征、原治療方案無效等，需積極查找原因，必要時行重復腎活檢，明確診斷，正確治療。
小結：該老年患者確診IgA腎病12年后出現膜性腎病，經重復腎活檢證實兩種常見的腎臟疾病可先后出現于同一患者，臨床醫師需動態觀察患者病情，若臨床指標變化較大，必要時需行重復腎活檢評估病情，以免延誤診治。