一文了解COVID19滅活疫苗研究進展

　　目前我國有4種COVID-19滅活疫苗獲批進入臨床試驗，研發單位分別為中生集團武漢生物制品研究所（武漢生物）、 北京科興中維生物技術公司（北京科興）、 中生集團北京生物制品研究所（北京生物）、中國醫學科學院醫學生物學研究所（醫學生物學研究所）。

　　1、武漢生物COVID-19滅活疫苗

　　該疫苗（注冊號 ChiCTR2000031809）由武漢生物聯合中科院武漢病毒所共同研發。作為全球首個進入臨床試驗的COVID-19滅活疫苗，2020年4月12日獲批進入臨床試驗。I/II 期臨床試驗針對6歲及以上健康人群，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，其中I期共288 名志愿者，9個亞組；II 期1168 名志愿者，13個亞組，按6～17歲、18～59歲和≦60歲三個年齡段分別接受低、中、高劑量疫苗或安慰劑。通過不良反應發生率、特異性抗體幾何平均滴度、細胞免疫等相關指標，評價該疫苗在相應年齡健康人群中的安全性，初步探索免疫原性和持久性。

　　該疫苗 I/II 期臨床試驗階段性揭盲會已于2020 年6月16日舉行，揭盲結果顯示，疫苗接種后無嚴重不良事件發生，疫苗組接種者均產生高滴度抗體，0d、28d 兩劑接種后中和抗體陽轉率達100%，表明該疫苗目前具有良好的安全性和免疫原性。2020年6月23日，該疫苗作為全球首個 COVID-19 滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗正式啟動。

　　2、北京科興 COVID-19 滅活疫苗

　　該疫苗（注冊號NCT04352608、NCT04383574）是首個公布臨床前研究結果的COVID-19 滅活疫苗。研究人員從11株不同來源的SARS-CoV-2中選定 CN2 株用于疫苗生產，經病毒培養、收獲、滅活、純化和鋁佐劑吸附而成。疫苗免疫小鼠和大鼠后能夠迅速產生高滴度 S蛋白抗體和 RBD 抗體，N蛋白抗體含量低，與COVID-19 恢復期患者血清特征相比，誘導的保護性抗體效價更高，表明該疫苗可能能夠誘導產生更為有效的免疫應答；用疫苗免疫后的大鼠和小鼠血清能夠有效中和其他分離株，表明該疫苗可能對全球流行的 SARS-CoV-2 都有潛在的中和能力；用中劑量和高劑量疫苗免疫恒河猴， 第2周產生S 蛋白抗體和中和抗體，第3周抗體滴度持續增加，與 COVID-19 恢復期患者血清特征相似。高劑量免疫組在攻毒實驗中提供完全的保護，且未觀察到嚴重不良反應和抗體依賴增強作用，表明疫苗在恒河猴中安全、有效。

　　該疫苗針對不同年齡人群分別開展臨床試驗，且 I 期和 II 期臨床試驗同時進行。針對18～59歲健康人群的臨床試驗于2020 年4月13日獲批開展，744 名志愿者分別于0d、 14d或 0d、28d 接種2劑次中劑量或高劑量的疫苗或安慰劑。針對60歲及以上人群的臨床試驗于2020年5月12日獲批開展，422 名志愿者分別于0d、28d 接種2劑低劑量、中劑量或高劑量的疫苗或安慰劑。通過血液學指標、生化學指標、不良反應發生率、抗體陽轉率等評價疫苗安全性和初步免疫原性。

　　2020年6月14日0d、14d 接種組 I/II 期臨床試驗已在北京揭盲，此次揭盲的0d、14d 接種組 I/II 期安全性數據顯示，疫苗不良反應以1級為主，主要表現為接種部位輕度疼痛，個別受試者出現乏力及低熱等，無嚴重不良反應報告。II期臨床研究0d、14d 接種組免疫原性結果顯示，全程免疫14天后中和抗體陽轉率均超過90%，表明疫苗具有良好的免疫原性。

　　3、北京生物 COVID-19 滅活疫苗

　　該疫苗（注冊號 ChiCTR2000032459）是中生集團第二個獲批進入臨床試驗的COVID-19 滅活疫苗。臨床前研究數據表明，該疫苗是研究人員從3種代表性較好的SARS-CoV-2 毒株中選定了增殖速度快、遺傳穩定性好的 HB02 株用于滅活疫苗研發。不同劑量和程序疫苗對小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、恒河猴、食蟹猴等動物免疫后均能產生高效價抗體水平，其中三劑免疫程序的免疫原性最佳。用低劑量和高劑量疫苗免疫恒河猴，結果均顯示出高效的保護作用，高劑量組對病毒的抑制效果更佳，并且未觀察到生化異常和抗體依賴增強作用。

　　該疫苗已于2020年4月27日獲批進入臨床試驗。在武漢生物的滅活疫苗試驗設計基礎上，進一步擴大受種范圍至3歲及以上健康人群。其中 I 期臨床試驗擬招募480人，II期臨床試驗擬招募1648 人，各增加6個亞組，通過比較不同劑量的免疫反應和不良反應，評價疫苗的安全性和有效性。

　　4、醫學生物學研究所 COVID-19 滅活疫苗

　　該疫苗（注冊號 NCT04412538）臨床試驗由醫科院發起，聯合四川大學華西第二醫院和云南省疾病預防控制中心共同完成，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，2020年5月15日正式啟動，I 期和 II 期臨床試驗擬招募 942 名志愿者分別于0d、14d 或0d、28d 接種2劑次低劑量、中劑量或高劑量的疫苗或安慰劑。通過觀察疫苗接種后不良反應發生率、抗體血清學轉化率等指標，著重評估該疫苗在相應年齡健康人群中的安全性和初步免疫原性。

　　該疫苗于2020年6月20日正式啟動II 期首批人群臨床研究，將對疫苗在健康人群中接種的免疫原性和安全性開展進一步評價，并確定免疫程序和免疫劑量。II 期臨床研究由云南省疾病預防控制中心疫苗臨床研究中心負責組織實施，在云南省彌勒市疾病預防控制中心和云南省個舊市疾病預防控制中心兩個研究現場同步啟動篩選入組工作。

　　目前全球 COVID-19 疫情形勢嚴峻，亟需有效的疫苗來控制 SARS-CoV-2 感染、限制疾病傳播和復發。滅活疫苗生產工藝簡單成熟，穩定性較好，便于在疫情暴發或緊急狀況下運輸和使用。目前我國已有多項 COVID-19 滅活疫苗進入臨床研究階段，整體研發進展順利。但安全性和有效性依然是疫苗研究的重點。由于SARS-CoV 和MERS-CoV 等多種病毒疫苗研究中觀察到抗體依賴增強作用現象等，所以COVID-19 滅活疫苗潛在的安全性問題應持續關注。此外，COVID-19 疫苗對人體的保護效果尚不清楚，特異性抗體對病毒的中和作用仍待明確，因此 COVID-19 滅活疫苗初次免疫的效果及其持續時間還需進一步觀察。