癌癥現已成為中國高發疾病之一，我國近20年來癌癥呈現年輕化及發病率和死亡率“三線”走高的趨勢，正如《健康中國行動（2019～2030年）》所提出的，癌癥患者承受著沉重的疾病負擔，存在著巨大的未滿足需求。
據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布2020年全球最新癌癥負擔數據披露：2020年全球新發癌癥病例1929萬例、癌癥死亡病例996萬例，中國新發癌癥病例457萬例、癌癥死亡病例300萬例。肺癌、肝癌、上消化系統腫瘤及結直腸癌、女性乳腺癌等依然是我國主要的惡性腫瘤。其中肝癌為惡性腫瘤新發病例第5位，為死亡病例第2位（圖1）。
圖1 2020年中國癌癥新發病例數前十的癌癥類型（左）和癌癥死亡例數前十的癌癥類型（右）
2022版《原發性肝癌診療規范》指出，原發性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，肝癌的惡性程度高且多數患者就診時已為晚期，患者手術切除率和術后生存率均較低；該指南也強調需結合肝癌發生的高危因素、影像學特征以及血清分子標志物，依據路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷（圖2）。
圖2肝癌診斷路線圖（根據《原發性肝癌診療規范(2022年版)》修改）
在我國，肝癌高危人群主要包括：具有乙肝病毒（HBV）和（或）丙肝病毒（HCV）感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡>40歲的男性風險更大。因此在臨床上對患者進行早發現、早診斷、早治療，對于改善患者生存質量尤為重要。
2022版《原發性肝癌診療規范》指出，肝癌的分期對于預后評估、合理治療方案的選擇至關重要。國外有多種分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。結合中國的具體國情及實踐積累，依據患者體力活動狀態、肝腫瘤及肝功能情況，建立中國肝癌的分期方案（China liver cancer staging， CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期（圖3）。
圖3中國肝癌臨床分期與治療路線圖（根據《原發性肝癌診療規范(2022年版)》修改）
目前肝癌篩查除了細胞學、組織學檢查和影像學檢查外，血清學標志物篩查也扮演著不可或缺的重要角色。
臨床常用的肝癌早期血清學檢測指標有: 血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein, AFP)、異常凝血酶原(Protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ, PIVKA-Ⅱ 或Des-gamma carboxyprothrombin，DCP)、鐵蛋白(Ferritin)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen, CEA)、糖類抗原19-9 (Carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)和血漿游離微小核糖核酸(microRNA)等。
02、甲胎蛋白(AFP)的臨床應用
惡性腫瘤方面：血清AFP是當前診斷肝癌和療效監測重要的指標，原發性肝癌血清AFP特異性增高，陽性率可達70%-90%；血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。AFP動態觀察可用于病情監測、治療預后和療效評價，治療有效者一般2個月內血清AFP應降至正常水平。生殖腺胚胎性腫瘤患者，如睪丸癌、畸胎瘤等，血清AFP可見升高。AFP中度升高常見于酒精性肝硬化，急性肝炎等。孕婦血清AFP升高提示胎兒脊柱裂、無腦癥或多胎的可能性，AFP降低（結合孕婦年齡）提示未出生的嬰兒有唐氏綜合征的危險性。
影響因素：有10%-50%的急慢性肝炎、肝硬化、藥物誘導性肝病患者會出現AFP一過性升高；睪丸、卵巢內胚竇瘤、惡性畸胎瘤以及其他消化道腫瘤AFP可以升高；產前檢測中，胎兒發生神經管缺陷時AFP會出現顯著升高。
03、異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ / DCP)的臨床應用
異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）是維生素K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導的蛋白質，又稱為脫-γ-羧基凝血酶原（DCP），可出現于維生素K 缺乏或肝細胞肝癌（HCC）患者的血清中。國內外眾多指南已把 PIVKA-Ⅱ列為肝癌檢測極其重要的指標：我國《原發性肝癌診療規范（2022版）》《慢性乙型肝炎防治指南（2021版）》等均推薦將PIVKA Ⅱ作為診斷HCC的早期診斷標志物，可與AFP互為補充，提高HCC的早期診斷率。《亞太肝病學會》、《日本肝病學會》均已將PIVKA-Ⅱ寫入指南中，推薦用于高危人群的篩查、肝癌的輔助診斷、監測治療效果、作為預后和復發的預測工具。
圖4異常凝血酶原（DCP）形成機制圖
惡性腫瘤方面：
（1）用于肝癌的篩查和早期診斷：肝癌患者的血清 PIVKA-Ⅱ水平顯著升高，其他肝病患者血清 PIVKA-Ⅱ水平輕度升高。
（2）肝癌預后的評價指標：可用于評估HCC患者術后復發及預后判斷，治療后，PIVKA-Ⅱ水平降低并維持低水平者HCC復發風險顯著降低，患者存活率較高。
（3）肝癌早期癥狀隱蔽，高危人群需定期體檢，PIVKA-Ⅱ聯合AFP相互補充，可用于AFP低濃度或陰性的原發性肝癌患者，聯合檢測可以減少肝癌的漏診。
良性疾病：酒精性肝病、梗阻性黃疸患者中可見升高。
其他影響：服用維生素K、拮抗劑華法林患者也見升高。
04、血清鐵蛋白(Ferritin)的臨床應用
血清鐵蛋白（Ferritin）是一種分子量為450kD的球形糖蛋白。鐵蛋白檢測可用于反映人體的鐵貯備情況及機體營養狀態，并判斷人體是否存在缺鐵性貧血腫瘤以及肝臟功能的狀況，由于肝臟是鐵儲存的主要部位，因此鐵超載與肝臟疾病關系尤其密切。近年來研究發現，當腫瘤發生時，由于機體合成去鐵蛋白增加，使鐵蛋白濃度增高，當腫瘤細胞壞死或溶解時可大量釋放入血。
肝癌患者有鐵蛋白增高的原因可能是：
(1)肝癌細胞能合成和分泌鐵蛋白或異鐵蛋白；
(2)肝癌組織對鐵蛋白的攝取及清除受到影響；
(3)肝細胞損害壞死，貯存在肝細胞漿中的鐵蛋白溢入血中。鐵蛋白雖非特異性，但除肝癌、胰腺癌中度升高外，其它消化道腫瘤如食管癌、胃癌、結直腸癌均不升高。
腫瘤患者由于體內鐵代謝發生改變，通過測定肝癌患者的鐵蛋白水平，結果顯示肝癌患者體內鐵貯存量增加。已有研究表明肝內鐵過量，肝細胞癌的發生率增加，其原因可能是鐵對DNA的自由基損傷。肝癌患者治療有效者Ferritin含量下降，而惡化和復發者Ferritin含量升高，持續升高常提示疾病預后不良。急性肝炎、慢性肝炎或其他肝病時由于肝細胞的破壞，肝細胞內儲存的鐵蛋白釋放增加，也可導致Ferritin明顯增高。
圖5眾多國際國內肝癌相關指南
05小結
一種腫瘤可以分泌多種腫瘤標志物，而不同腫瘤或者同種腫瘤的不同組織類型可有相同的腫瘤標志物，而在不同的患者體內，腫瘤標志物的質和量差異也較大，因此，單獨檢測一種腫瘤標志物，可能會因為測定方法的靈敏度不夠而出現假陰性。聯合檢測多種腫瘤標志物，有相互補充的作用，可以進行更全面的評價，有利于提高檢測的陽性率，有效避免漏診、誤診，對疾病的早期發現、早期診斷治療、療效觀察、病情監督及預后等各方面具有重要的臨床意義。
對于肝癌患者，無論AFP、PIVKA-Ⅱ、Ferritin，亦或其他標志物如CEA、CA19-9、CA242、CA724等的聯合檢測外，仍需結合病史、影像學檢查等多種手段了解患者各指標異常升高的原因，以提高肝癌臨床診斷的陽性率，對肝癌的診斷具有重要意義，從而達到及時治療的目的。
圖6肝癌相關腫瘤標志物的聯合檢測