一文讀懂武漢病毒所申請瑞得西韋ZL能否獲得授權？

　　根據武漢病毒所2月4號發布的信息顯示：

　　武漢病毒所“在抑制2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）藥物篩選方面取得重要進展。相關研究成果以“Remdesivirand chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro”（《瑞得西韋和磷酸氯喹能在體外有效抑制新型冠狀病毒（2019-nCoV）》）為題發表在中國自主知識產權的國際知名學術期刊Cell Research（《細胞研究》）上。

　　該研究表明，在Vero E6細胞上，瑞得西韋（Remdesivir, GS-5734）對2019-nCoV的半數有效濃度EC50=0.77 uM（微摩爾每升），選擇指數SI大于129；磷酸氯喹（Chloroquine）的EC50=1.13 uM，SI大于88，說明上述兩種藥物在細胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，其在人體上的作用還有待臨床驗證。

　　瑞得西韋（Remdesivir，GS-5734）是核苷類似物，目前在剛果（金）開展治療埃博拉出血熱的Ⅱ和Ⅲ期臨床研究。磷酸氯喹（Chloroquine）于上個世紀40年代起用于治療瘧疾，后用于治療類風濕性關節炎等。上述兩種藥物在細胞水平上有效抑制2019新型冠狀病毒感染的初步結果此前已通過多種形式向國家和省市相關部門報告。為服務于疫情防控，合作雙方單位聯合聲明：在上述具有抗2019新型冠狀病毒作用的藥物中，我們對于國內已經上市并能夠完全實現自主供應的藥物磷酸氯喹，不申請相關ZL，以鼓勵相關企業參與疫情防控的積極性；對在我國尚未上市，且具有知識產權壁壘的藥物瑞得西韋，我們依據國際慣例，從保護國家利益的角度出發，在1月21日申報了中國發明ZL（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（ZL合作協定）途徑進入全球主要國家。如果國外相關企業有意向為我國疫情防控做出貢獻，我們雙方一致同意在國家需要的情況下，暫不要求實施ZL所主張的權利，希望和國外制藥公司共同協作為疫情防控盡綿薄之力。”

　　首先，藥品的新用途是可以申請ZL的。武漢病毒所的ZL主題是瑞得西韋抗2019新型冠狀病毒的用途，也就是說瑞得西韋本來是用來抗埃博拉病毒，新冠病毒以前世界上還沒有，用瑞得西韋抗新冠肺炎是藥品的新應用，所以可以申請ZL。

　　其次，瑞得西韋抗2019新型冠狀病毒新用途ZL不易獲得授權。因為這件用途ZL獲得授權必須滿足新穎性、創造性、公開充分等條件。吉利德已經將瑞得西韋的化合物結構與治療冠狀病毒的用途申請了ZL。

　　化合物的ZL授權公開號為CN103052631B，權利要求18為：

　　同時，吉利德也已經將瑞得西韋用于治療冠狀病毒的用途申請了ZL，ZL申請公開號為CN108348526A，這個用途ZL已經概括了所有抗冠狀病毒的用途，而且還提到冠狀病毒科聚合酶被抑制的技術特征。

　　新型冠狀病毒也屬于冠狀病毒的范圍，這個用途ZL也是概括在里面的。武漢病毒所的新ZL要獲得授權就必須證明抗新冠病毒新用途具有新穎性、創造性，同時要有足夠的實驗數據支持。

　　根據《審查指南》的規定：“對于涉及化學產品的醫藥用途發明，其新穎性審查應考慮以下方面：

　　(1)新用途與原已知用途是否實質上不同。僅僅表述形式不同而實質上屬于相同用途的發明不具備新穎性。

　　(2)新用途是否被原已知用途的作用機理、藥理作用所直接揭示。與原作用機理或者藥理作用直接等同的用途不具有新穎性。

　　(3)新用途是否屬于原已知用途的上位概念。已知下位用途可以破壞上位用途的新穎性。

　　(4)給藥對象、給藥方式、途徑、用量及時間間隔等與使用有關的特征是否對制藥過程具有限定作用。僅僅體現在用藥過程中的區別特征不能使該用途具有新穎性。

　　對于已知產品的用途發明，如果該新用途不能從產品本身的結構、組成、分子量、已知的物理化學性質以及該產品的現有用途顯而易見地得出或者預見到，而是利用了產品新發現的性質，并且產生了預料不到的技術效果，可認為這種已知產品的用途發明有創造性。”

　　如果瑞得西韋在抗新型冠狀病毒方面的藥物作用機理相同，僅僅是用到瑞得西韋的已知性質，本領域技術人員在吉利德公開的ZL基礎上僅僅通過合乎邏輯的分析、推理或者有限的試驗可以得到的，則該發明是顯而易見的，不具備突出的實質性特點。最終無法獲得授權。

　　所以目前吉利德公開的ZL文獻來看，這件ZL只是將瑞得西韋本來用于抗冠狀病毒的用途進一步具體到抗新型冠狀病毒方面，作用機理相同。而且也只是體外實驗，并沒有臨床方面的數據，也無法給出具體的劑量方面的數據。這件ZL能否獲得授權的還是未知數。

　　第三，如果這件ZL能夠獲得授權的，最終的價值如何？

　　如果這件ZL能夠獲得授權，是有一定價值的。但是作用也非常有限，因為吉利德已經有化合物ZL，也申請了抗冠狀病毒用途的ZL，這兩件ZL屬于基礎ZL和核心ZL。抗新型冠狀病毒ZL最多算是外圍ZL。要實施這個ZL還必須獲得吉利德的許可，因為這件ZL并不具有獨立性，要依賴基礎ZL的許可才能實施。

　　那這件ZL對吉利德的基礎ZL有抗衡作用嗎？理論上這件ZL如果獲得授權，吉利德要生產專門用于治療新型冠狀病毒的藥，就可能落在該ZL的保護范圍內，也要得到武漢病毒所的許可。這樣雙方可以交叉許可，一定程度上可以作為降低藥品價格的籌碼。但是如果新用途ZL沒有人體試驗數據，也就沒有相關劑量的數據，ZL要發揮作用也很難。吉利德直接生產用途治療冠狀病毒的藥，不提示治療哪一種冠狀病毒，患者和醫院直接購買，就相當于繞過這個ZL了。除非武漢病毒所的ZL有詳細和特殊的劑量要求，而治療新型冠狀病毒需要特殊的劑量，這個ZL就能夠發揮作用。但是目前公開的顯示是體外試驗，這些數據顯然沒有。

　　所以說，武漢病毒所申請這件ZL沒有問題，但是ZL獲得授權的難度不小，取決于具體內容，因為吉利德已經申請了化合物的ZL和抗冠狀病毒的用途ZL，武漢病毒所的ZL屬于抗新型冠狀病毒，作用機理可能相同，也沒有詳細人體試驗數據，有可能因為沒有創造性被駁回。此外，即使這件ZL能夠獲得授權，能夠發揮一定作用，但作用也比較有限，因為基礎ZL在吉利德手里，實施這件ZL還必須獲得吉利德的許可。而且如果這件ZL沒有治療新型冠狀病毒應用劑量方面的特殊要求，吉利德有可能直接繞過這件ZL。

　　國際醫藥巨頭對藥品ZL的保護極其重視，對新藥都采取全面的ZL保護，吉利德已經申請了一系列ZL，從化合物結構和藥品用途方面進行全面保護。跟隨研究者要找到機會是很難的。