三級淋巴結構助力乳腺癌新輔助治療

新輔助治療是在手術前對患者進行放/化療，具有縮小腫瘤有利手術、判斷藥敏及時換藥、評估預后等多重優勢。作為國內最早開展乳腺癌新輔助治療的中心之一，中山大學孫逸仙紀念醫院研究團隊在多年的臨床實踐中，發現該治療策略不僅能讓患者臨床獲益，還能通過對比治療前后的組織標本，動態觀察治療前后腫瘤免疫微環境發生的真實變化。

在國家自然科學基金重大研究計劃“組織器官區域免疫特性與疾病”支持下，中山大學孫逸仙紀念醫院主任醫師蘇士成帶領科研團隊發現，新輔助化療前，乳腺癌臨床樣本中免疫細胞浸潤較少，而新輔助化療后，部分療效好的患者腫瘤中出現了完整結構的免疫細胞簇，即三級淋巴結構。

科研人員介紹，這一結構形成于非淋巴組織中的異位淋巴樣器官，常位于慢性炎癥部位，包括自身免疫疾病、感染性疾病和腫瘤等。同時，三級淋巴結構與淋巴結等淋巴器官有相似的結構，也包含T細胞、B細胞、濾泡樹突狀細胞等多種免疫細胞，具有特殊脈管系統。因此，三級淋巴結構可以作為免疫細胞進入腫瘤組織的通道。多項研究結果表明，腫瘤三級淋巴結構與患者的預后呈正相關。

研究團隊借助前沿的單細胞測序技術，聚焦于B細胞表型，對新輔助治療前后乳腺癌患者的臨床樣本進行了精細對比。這一創新性探索，揭開了腫瘤微環境中一個具有獨特特征的全新B細胞亞群的神秘面紗。其中，腫瘤微環境中浸潤的ICOSL⁺B細胞數量與化療效果之間呈現明顯的正相關，為評估化療響應性提供了新視角。

區域亞組織分析發現，該B細胞亞群更傾向于定位在化療后形成的三級淋巴結構中，并且與T細胞直接接觸。

為了探索這群B細胞的功能和產生機制，團隊利用cas9技術，通過重組酶系統建立了B細胞特異的條件性基因敲除小鼠模型。實驗結果表明，腫瘤細胞經化療藥物處理后，其表面的磷脂酰絲氨酸可以通過激活補體系統，活化B細胞。激活后的B細胞發生表型轉換，通過表達ICOSL分子，能夠誘導CD4⁺和CD8⁺ T細胞分別向輔助T細胞和細胞毒性T細胞分化，促進抗腫瘤免疫反應，從而協同增強機體的抗腫瘤免疫應答。

這項研究鑒定了三級淋巴結構中重要的抗腫瘤B細胞新亞群，并闡明了化療誘導的腫瘤細胞免疫原性死亡引發的補體信號是誘導這類細胞亞群產生的關鍵機制。研究人員相信，這一發現為評估化療誘導的抗腫瘤免疫反應強度提供了潛在的新型生物標志物，為癌癥治療策略的制定提供了理論依據與實踐指導。

這項研究成果在《細胞》發表。另據同時期的《自然》發表的3篇臨床研究文章，三級淋巴結構B細胞是多種癌癥免疫治療獲益的最強預測因素。

研究鑒定了三級淋巴結構中重要的抗腫瘤B細胞新亞群（受訪者供圖）