上海交大CancerRes聚焦癌癥干細胞

　　來自上海交通大學醫學院、中國科技大學的研究人員證實，靶向c-Met/FZD8信號軸可以除去患者來源的頭頸部鱗癌中的癌癥干細胞。這一研究成果發布在10月15日的《癌癥研究》（Cancer Research）雜志上。

　　上海交通大學醫學院第九人民醫院的張志愿（Zhiyuan Zhang）教授是這篇論文的通訊作者。其擅長口腔頜面外科及頭頸部腫瘤的診斷和治療，尤其在頭頸部腫瘤的手術治療、口腔頜面部晚期惡性腫瘤侵犯顱底的顱頜面聯合切除術，以及頜面部血管瘤的基礎研究和臨床診治。

　　人類頭頸部鱗癌(SCCHN)是全球第6位最常見的癌癥類型，每年新增病例達60萬例，死亡率約為50%。盡管在過去的幾十年里治療方法取得了一些進步，但頭頸部鱗癌的生存率并沒有很大的改善。由于局部耐藥腫瘤復發以及形成遠端轉移灶，癌癥死亡率仍然很高。因此，深刻地了解頭頸部鱗癌的發生機制，以及開發出一些更有效的治療策略對于改善這一致命性疾病的臨床結果至關重要。

　　許多的人類癌癥中都有癌癥干細胞(cancer stem cells, CSCs)，人們認為這些細胞作為獨特的細胞群持續存在于腫瘤中，通過生成新的腫瘤、促進腫瘤生長以及治療耐受引起了癌癥復發和轉移。

　　近期的一些研究證據表明，與其他類型的惡性腫瘤相似，CSCs對頭頸部鱗癌的發生和發展起極其重要的作用。而當前的治療針對的是大部分的腫瘤細胞而非CSCs，這或許可為后來的復發和轉移提供一種解釋。因此，開發出特異性靶向CSCs的治療方法為改善癌癥患者的生存帶來了希望。然而，盡管人們提出靶向CSCs中的一些自我更新信號通路，例如Wnt、Notch和Hedgehog信號通路或是一些特異性的CSC標記物，例如CD133、CXCR1和 CD44有可能為癌癥治療提供一些治療利益，但到目前為止還沒有研究報道在頭頸部鱗癌中靶向這些信號通路和標記物的利益。

　　在以往的研究中，張志愿教授鑒別出了c-Met是頭頸部鱗癌患者來源的腫瘤移植物中CSCs的一個自我更新標記物。與之相一致，近期的一些研究證實了c-Met也是膠質母細胞瘤干細胞亞型和胰腺CSCs的一個標記物。在膠質母細胞瘤中C-Met激活并發揮功能，它的活性與臨床膠質母細胞瘤樣本中其他干細胞標記物的表達相關聯。這些研究結果促使了他們進一步去探究，在頭頸部鱗癌中c-Met信號軸是否可成為CSC定向治療的有效靶點以及潛在的機制。

　　在這篇文章中，研究人員證實沉默c-Met足以抑制人類頭頸部鱗癌球體形成、腫瘤發生以及轉移特性。利用優先靶向CSC的選擇性抑制劑PF -2341066抑制c-Met，并與傳統化療協同作用改善了小鼠頭頸部鱗癌移植物模型的治療效力，阻止了腫瘤生長并減少了轉移。機制研究表明，能夠除去頭頸部鱗癌中的CSC是由于下調了Wnt/β-catenin信號，Wnt信號受體FZD8對于c-Met和Wnt/β-catenin信號互作至關重要。值得注意的是，異位表達FZD8則可恢復c-Met受到抑制的頭頸部鱗癌受損的表型。在頭頸部鱗癌中c-Met通過ERK/c-Fos級聯反應上調了 FZD8。

　　這些研究結果為我們提供了臨床前的概念驗證，證實靶向c-Met/FZD8軸可作為一種CSC定向性的治療方法來改善人類頭頸部鱗癌的治療。