上海張江數個課題組解析出多個B類GPCR精細結構

　　從昨晚17時到今天凌晨1時，中科院上海藥物研究所、上海科技大學、復旦大學藥學院的科學家連續在《自然》和《自然·通訊》上發表了三篇G蛋白偶聯受體(GPCR)研究論文。重量級的研究成果，顯示出上海作為世界三大GPCR研究中心之一的強勁科研實力。從昨天的新聞發布會上，記者獲悉，這是一場長達六年之久的激烈學術競爭，最終使張江走在了GPCR研究領域的世界前沿。

　　GPCR是人體內最大的一個蛋白質家族，有826個成員，在各種生命活動中起著非常重要的作用。人們的嗅覺、味覺，甚至一見鐘情，都與這類蛋白有關。它具有非常奇特的結構———如針腳般在細胞膜上來回跨越七次。由于結構復雜，科學家一直到近年才找到結晶方法，解開了它的三維結構之謎。在這個蛋白質家族中，有A、B、C、F四類，其中A類“體型”最小，所以首先被解析出結構，而B類分子更龐大、結構更復雜，直到2013年才解析出了第一個跨膜區的結構。

　　B類GPCR中的許多成員均被認為是潛在的藥物靶點，可用于治療代謝性疾病、心血管疾病、偏頭痛和骨質疏松癥等疾病。作為新藥創制“國家隊”，中科院上海藥物研究所很早就開始關注并在GPCR研究領域進行布局。藥物所先后引進了世界結構生物學頂級科學家雷蒙德·斯蒂文斯及他的兩個學生———吳蓓麗和趙強，在搭建起研究平臺的同時，開始了一場不敢有一刻懈怠的學術競爭。

　　這幾年，吳蓓麗課題組在GPCR領域頻頻斬獲重要成果，這次在B類GPCR的研究上，再次領跑世界。今天凌晨發表在《自然》上的成果，是全長胰高血糖素受體(GCGR)蛋白的晶體結構，其分辨率高達3.0埃(1埃＝0.1納米)。這是中國科學家首次獲得B類GPCR蛋白的全長結構，盡管在不到一個月前，有國外科學家發布了用冷凍電鏡獲得的B類GPCR蛋白全長結構，但精度只有約4埃。這有什么差別?

　　上科大iHuman研究所副所長劉志杰說，4埃精度看蛋白質結構，看到的就像黑暗中的剪影，而3埃精度則可看清五官和四肢等細節。只有看清細節，才對新藥創制有意義。

　　同樣帶來驚喜的，還有胰高血糖素樣肽－1受體(GLP－1R)。早在2007年，王明偉就為這個受體找到了全球首個小分子激動劑Boc5，如果成藥，將可替代已有的多肽藥物，給糖尿病患者帶來更多的便利。可由于當時無法獲得GLP－1R的精細結構，成藥之路因坎坷重重而最終放棄。當GLP－1R有可能解析時，王明偉課題組立刻全力投入，與iHuman研究所的兩位晶體學家———創始所長雷蒙德和副所長劉志杰聯手，突破了該受體蛋白難以穩定的瓶頸，終于見到了這個受體的“廬山真面目”。有了精細結構，就為開發以此為靶標的新藥研發之途點亮了一座燈塔。

　　與此同時，上科大iHuman研究所科研團隊及其合作者還在F型GPCR研究方面取得了突破———不僅解析了與基底細胞癌發生發展相關的Smoothened(平滑)受體之全長結構，還發現了它的潛在藥物作用靶點———鉸鏈區。論文發表在《自然·通訊》上。

　　為何高水平成果會如此密集爆發?這源于這些科研團隊高效率的緊密合作———他們在三年前成立了GPCR研究國際聯盟，相互支援幫助，攻克難關。過去六年，這群科學家已成功解析了11個GPCR的結構，在頂級學術期刊上發表了12篇研究論文，開發出4個相關候選藥物。