上海有機所在聚酮天然產物的合成領域取得進展

　　Lasonolide家族是1994年到1997年間美國科學家從海綿Forcepia sp.中分離得到的一類二十元多烯大環內酯聚酮天然產物。生物活性測試表明，lasonolide A具有極強的抗腫瘤活性，對Burkitt淋巴瘤、前髓癌細胞、乳腺癌和結腸癌細胞的G0期均表現出不同程度的干擾作用。同時lasonolide A對癌細胞的組蛋白磷酸化、脫乙酰化和DNA復制期間拓撲異構酶II及MPM2的超激活化也表現出顯著的靶向作用。但由于海洋生態系統脆弱，重新從自然界獲取非常困難，因此該天然產物成為化學合成和生物合成研究的熱點。自確定化學結構以來，共有五個研究小組完成了該分子的化學全合成，但大多合成路線效率偏低，難以提供后續研究所需的樣品及其類似物。

　　中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學重點實驗室洪然課題組近期完成了lasonolide A的對映選擇性全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 16200–16204； doi: 10.1002/anie.201811093）（圖示）。他們在研究中巧妙地把硼氫化/氧化和酶催化的動力學拆分結合起來，提供了全新的合成策略。動力學拆分是經典的手性化合物的制備方法，其特點在于通過拆分可同時獲得R與S構型產物，但合成中往往只利用其中的一個對映異構體，另一個對映體的回收利用免不了額外的化學轉化。該課題組設計一系列的立體選擇性的硼氫化/氧化的方法，將拆分所得的R與S構型產物通過平行的路線分別合成目標分子中不同的手性結構片段，然后在全合成的后期重新匯聚到目標分子中。該合成策略可以完美地將動力學拆分的手性利用率達到100%。其中運用的酶拆分(EKR)和構建多手性中心的四氫吡喃環的方法均是該團隊先前所發展的合成方法（Tetrahedron Lett. 2016, 57, 603–606； Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 6280–6284），而且研究中利用烷基硼烷作為醇和酸的保護基也是獨特新穎的設計。該工作以最長線性15步的化學反應和12%的總收率合成了35.8 毫克的lasonolide A，為后續化合物的積累和類似物的合成奠定了方法學的基礎。

　　上述研究工作得到科技部“重大新藥創制”專項、國家自然科學基金委、上海市科委、中科院前沿科學重點研究項目和中科院戰略性先導科技專項（B類）的經費支持。