上海有機所等揭示致病及功能性淀粉樣蛋白聚集分子機制

　　蛋白質的淀粉樣聚集(amyloid)最早被發現在多種神經退行性疾病（如阿爾茲海默病及帕金森病等）的患者腦部富集，且與疾病的發生發展密切相關。最近十年來，更多的蛋白被發現組裝形成amyloid來執行特定的生物學功能，包括細菌被膜的形成，激素的儲存，長程記憶的維持以及細胞程序性壞死等。因此，amyloid作為一種特定的蛋白質自組裝形式，不僅與多種重要人類疾病密切相關，也參與到各種不同的生理過程中。

　　中國科學院生物與化學交叉研究中心（依托中科院上海有機化學研究所等單位）劉聰課題組近年來一直致力于研究致病以及功能性amyloid的原子結構以及基于淀粉樣蛋白原子結構的生物納米材料設計。其在前期工作中，該團隊發現并系統表征了阿爾茲海默病關鍵致病蛋白β淀粉樣蛋白的聚集核心區形成的全新淀粉樣納米片層的獨特結構（Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2015, 2996）。近期劉聰課題組與清華大學李雪明以及上海交通大學李丹課題組合作，發現FUS蛋白（漸動人癥中關鍵致病蛋白）的amyloid具有高度可逆性和可調控性（包括磷酸化以及溫度調控），表征了FUS蛋白amyloid的原子結構，證實高度可逆的amyloid在FUS蛋白的液態相分離中起到重要的作用。相關工作發表在《自然-結構與分子生物學》上（Nature Structural & Molecular Biology，2018, 25, 341–346）。

　　該工作除了在闡釋FUS形成可逆amyloid的機理和生物學意義以外，在蛋白質納米級晶體的原子結構解析方法學上也有新的突破：發展出一整套基于低溫冷凍電子顯微鏡的蛋白質電子衍射方法，并運用此方法解析出高達0.73埃的超高分辨率原子結構，此原子結構為目前運用電子顯微鏡解析出的最高分辨率的蛋白及多肽的原子結構，為推動電子衍射方法在蛋白質及多肽形成的超微晶原子結構解析中的應用奠定了基礎。

　　此外，由于近年在蛋白質淀粉樣聚集結構與功能研究領域的積累，劉聰受Cell雜志邀請與李丹共同撰寫了題為《雜合淀粉樣纖維結構揭示功能性淀粉樣纖維介導細胞程序性壞死》（Better together：A Hybrid amyloid signals necroptosis）的專題評述（Cell, 2018 ,173, 1068-1070），系統介紹了近期發表的對于絲氨酸激酶RIPK1與蘇氨酸激酶RIPK3形成異源amyloid在細胞壞死中行使功能的前沿成果。討論了異源amyloid如何通過精細控制聚集核心區氨基酸的類型和空間排布來促使功能性異源amyloid的組裝，并提出異源amyloid在細胞程序性壞死過程中如何被起始和調控的亟需解決的核心科學問題。

　　上述研究工作得到中科院、國家青年千人計劃項目、科技部“863”計劃青年科學家專題以及國家蛋白質重大專項的資助。

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圖：FUS淀粉樣核心聚集多肽的納米級晶體電子衍射及原子結構解析