上海生科院揭示整合素β7調節腸道先天免疫與腸炎中的作用

　　7月29日，國際學術期刊Mucosal Immunology在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所陳劍峰研究組的最新研究成果Regulatory T-cell depletion in the gut caused by integrin β7 deficiency exacerbates DSS colitis by evoking aberrant innate immunity，揭示了整合素α4β7通過調控Treg細胞功能，抑制腸道先天免疫異常活化與腸炎的發生和發展。

　　炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease, IBD)是一類特殊的慢性腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)。在IBD的發生和發展過程中，單核巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞均在腸道粘膜層異常集聚，表明先天免疫和適應性免疫在該疾病的進程中都發揮重要作用。整合素α4β7是介導免疫細胞向腸道相關免疫組織遷移的核心黏附分子，是治療IBD的重要藥靶。臨床上，利用單克隆抗體vedolizumab和etrolizumab藥物阻斷整合素α4β7功能對IBD有明確的療效，但高劑量抗體會導致部分病人發生不明原因的腸炎加重。

　　在研究員陳劍峰的指導下，博士研究生張海龍、研究人員鄭雅娟等人發現在低濃度DSS處理的條件下，野生型小鼠并不會發生腸炎，而整合素β7功能缺陷小鼠會發生嚴重的腸炎并快速死亡。其機制為整合素β7功能缺陷導致結腸中Treg細胞顯著減少，從而引發腸道上皮細胞表面黏附分子ICAM-1表達上調，進而促進巨噬細胞向結腸的遷移浸潤和促炎因子的表達，最終導致先天免疫異常活化，腸道炎性反應加劇。將體外誘導的野生型小鼠Treg細胞移植到整合素β7缺失小鼠中，可以恢復腸道Treg細胞群并顯著抑制DSS腸炎的發生發展。這些發現表明整合素β7在控制腸道先天免疫反應中具有重要作用。在對IBD的臨床治療中，應避免過度抑制整合素β7功能而導致腸道先天免疫反應失控而加重腸炎。該項研究對IBD臨床用藥有重要的指導意義，為基于整合素β7開發相關藥物提供了理論指導。

　　該課題得到了宋保亮及其研究組成員的協助。該項研究工作得到國家科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委的經費支持。該成果數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心的支持。

　　整合素β7功能缺陷抑制Treg細胞向腸道的歸巢。在缺失腸道Treg的情況下，DSS處理使小鼠腸道上皮細胞ICAM-1表達上調，促進巨噬細胞向腸道的遷移浸潤以及炎癥因子的表達，從而加重腸炎。而移植野生型小鼠Treg細胞則可以抑制β7缺失小鼠中DSS誘導的先天免疫異常活化和腸炎的發生。