上海生科院揭示糖原去支鏈酶的晶體結構及催化反應機制

　　4月18日，Nature Communications 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所向嵩組的最新研究成果“Crystal structure of glycogen debranching enzyme and insights into its catalysis and disease-causing mutations”。該研究揭示了糖原代謝關鍵酶糖原去支鏈酶（glycogen debranching enzyme,GDE）的晶體結構、分子機制以及其致病突變的致病機理。

　　糖原是重要的人體能量存儲形式之一，可被降解為葡萄糖提供能量。糖原代謝的紊亂與糖尿病等疾病密切相關，該通路也是一類糖尿病治療藥物的靶點。糖原是一種多分支的鏈狀葡萄糖多聚體，在其降解過程中，GDE催化的糖原去支鏈是關鍵步驟。遺傳性的GDE功能不足導致糖原存儲疾病III型，病人的肝臟、骨骼肌中堆積大量結構異常的糖原，并有低血糖、發育遲緩及肝臟、心臟、骨骼肌等器官的異常。

　　上海生科院營養所研究員向嵩指導的博士研究生翟麗婷等解析了高分辨率的GDE晶體結構。研究表明，GDE催化一個兩步的糖原脫支鏈反應，研究人員通過對GDE的功能研究定位了其參與糖原脫支鏈反應的催化位點，闡明了反應進行的機制及催化位點對底物的特異性識別，并揭示了位于GDE表面的若干個參與其底物招募的糖原錨定位點。通過結構分析和對GDE致病突變的功能分析，研究人員還揭示了這些突變導致GDE功能失活的機理。該工作深化了對糖原代謝分子機制及對糖原存儲疾病III型的理解，也為開發新的糖尿病治療手段提供了理論指導。

　　該工作得到了營養所尹慧勇研究組的幫助，及基金委、科技部的支持。

　　糖原去支鏈酶的功能與結構