上海生科院解析離子通道結構和功能形成機制

　　1月5日，中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所、神經科學國家重點實驗室以及中科院腦科學與智能技術卓越創新中心蔡時青研究組在《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上發表了題為《鉀離子通道四聚化組裝需要內質網伴侶分子參與》的研究論文。該研究揭示了鉀離子通道結構與功能形成的分子機制，為離子通道相關疾病機制和干預研究提供了新的線索。

　　離子通道選擇性地跨膜通透離子，是生物體電活動的分子基礎。它參與神經傳導、心臟跳動、肌肉收縮和腺體分泌等諸多生命過程。離子通道需要多個亞基組裝在一起，形成有功能的蛋白復合物。離子通道多亞基組裝和功能形成過程通常發生在細胞內質網中，但具體的分子機制仍不清楚。通過正向遺傳學方法，研究人員發現一個定位于內質網上的伴侶分子DNJ-1影響線蟲ERG家族鉀離子通道合成過程。人的DNJ-1同源蛋白DNAJB12 和DNAJB14也可以調控人類hERG鉀離子通道合成。hERG鉀離子通道功能失常會導致長QT綜合癥，造成猝死。下調DNAJB12 和DNAJB14功能會導致心肌細胞產生類似長QT綜合癥的一些電生理特征，如：動作電位時程延長，產生早后去極化現象；而提高細胞內伴侶分子表達量可以恢復一些在長QT綜合癥病人中發現的hERG突變體功能。進一步研究發現，DNAJB12 和DNAJB14穩定hERG新生蛋白，促進它們四聚化形成有功能的離子通道復合物。這些伴侶分子以四聚體和二聚體形式存在，解聚的伴侶分子仍然保留了穩定離子通道新生蛋白的功能，但不能促進離子通道亞基組裝。

　　該研究還發現內質網上的伴侶分子蛋白能夠促進其它離子通道的折疊和聚合，表明離子通道的結構和功能形成需要內質網伴侶分子參與是一種普遍機制，為離子通道相關疾病研究提供了新的思路和潛在的分子靶點。另外，由于通常認為內質網伴侶分子防止新生蛋白在合成過程中相互聚集，并參與蛋白質量控制過程，因而該研究也揭示了內質網伴侶分子一種新的功能。

　　該研究工作主要由博士研究生李凱和江強在研究員蔡時青指導下共同完成，白雪、阮美煜和楊異鳳也參與了該項研究。課題進展過程中得到樊艷婷（中科院上海巴斯德研究所江陸斌課題組）、鄭妍俊（中科院上海生科院/上海交大醫學院健康科學研究所楊黃恬課題組）和閆成松（中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所許琛琦課題組）等人在實驗技術上的幫助。該研究工作先后在第五屆國際離子通道大會、第七屆東亞地區秀麗線蟲會議和戈登學術會議（Gordon Research Conference Ion Channel）獲得最佳墻報獎。研究經費支持來自國家自然科學基金委和中科院青年促進會等項目。