上海藥物所揭示腫瘤代謝抑制劑個性化治療策略

　　近10年來，靶向腫瘤代謝異常成為抗腫瘤新藥研發領域備受關注的研究方向之一。當前，針對十余個代謝酶靶點的數十個小分子抑制劑正處在臨床前和臨床研究中。其中，靶向異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）突變的抑制劑已經分別于2017年和2019年被美國FDA批準用于攜帶有IDH2和IDH1突變的急性髓性白血病的治療，代表了腫瘤代謝抑制劑的率先突破。然而，除IDH抑制劑外，大多數代謝酶抑制劑的治療獲益并不明確，在臨床前研究中抗腫瘤效果就差強人意。GLUT1、MCT1、LDHA、FASN等備受關注的代謝靶點，歷經多年的探索，尚無藥物在臨床研究中取得顯著突破。

　　腫瘤的代謝異質性（Metabolic heterogeneity）是造成上述困境的最重要的因素之一。代謝異質性是指不同腫瘤或同一腫瘤組織內部的代謝特征的顯著差異，是腫瘤異質性的重要內容，主要受不同基因型或微環境的驅動所致。腫瘤代謝異質性廣泛存在；然而，大多數腫瘤代謝抑制劑在抗腫瘤研究時，缺乏敏感群體遴選依據，導致獲益甚微。

　　中國科學院上海藥物研究所研究員黃敏近年來致力于探索腫瘤代謝抑制劑研發，前期發現了一系列代謝酶抑制劑及相關的用藥方案。在代謝抑制劑研發的過程中，面對代謝抑制劑敏感群體不明的治療困境，提出了從臨床現有的分子分型入手，建立癌基因與代謝依賴性關系的研究策略。與廈門大學教授林樹海合作，團隊聚焦分子分型清晰的非小細胞肺癌，從受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）入手，綜合運用多種穩定同位素標記的代謝組學和轉錄組學技術，闡明了不同RTK驅動腫瘤的代謝依賴性及其轉錄調控的分子機制，系統證實了EGFR突變和FGFR擴增驅動腫瘤的代謝弱點。其中，EGFR突變腫瘤高度依賴絲氨酸合成通路，而FGFR擴增腫瘤依賴乳酸合成。研究還利用人源腫瘤組織來源移植瘤PDX模型，證實了EGFR突變和FGFR擴增作為絲氨酸代謝和乳酸合成抑制劑敏感標志物的可行性，為同類代謝抑制劑的個性化治療提供了重要信息，為代謝抑制劑敏感群體研究提供了新的思路。

　　上述工作于6月20日以Identification of metabolic vulnerabilities of receptor tyrosine kinases-driven cancer 為題，發表于《自然-通訊》（Nature Communications）雜志。該研究得到科技部港澳臺科技國際合作專項、國家自然科學基金委創新研究群體項目和中科院戰略性先導科技專項(A類)等的大力支持。

FGFR和EGFR驅動的代謝依賴性