腫瘤細胞的糖代謝異常（又稱Warburg效應）是腫瘤細胞不同于正常細胞的重大特征之一，靶向腫瘤細胞糖代謝通路是新近備受關注的新興抗腫瘤策略。丙酮酸脫氫酶激酶（PDHK）是腫瘤細胞糖代謝的關鍵樞紐，調控葡萄糖代謝產物進入線粒體氧化磷酸化的唯一通道，是迄今研究最多的腫瘤糖代謝通路靶點。然而，因針對該靶點的有效靶向策略尚不明晰，且敏感群體不清楚，大大阻礙了PDHK抑制劑的研發進程，尚未有具開發前景的抑制劑被報道。
為了深入探索靶向PDHK的腫瘤治療價值，中國科學院上海藥物研究所與華東理工大學合作，從已上市老藥庫出發，通過結構修飾改造，發現了首個靶向PDHK的共價抑制劑JX06。JX06特異性高、活性強、能有效逆轉腫瘤細胞糖代謝異常，具有顯著的體內外抗腫瘤作用。進一步研究表明，JX06特異識別PDHK 240位半胱氨酸附近的結合口袋，通過對半胱氨酸的共價修飾，造成PDHK構象改變，降低PDHK對ATP的親和力，進而抑制PDHK1激酶活性。研究還從腫瘤細胞的代謝特征出發，發現了PDHK抑制劑的敏感群體和相關的生物標志物。
上述工作首次揭示了PDHK 240位半胱氨酸參與酶活調控的關鍵作用，為靶向PDHK抑制劑的研發提出了新興的共價抑制策略；而對PDHK抑制劑的敏感標志物的揭示，為PDHK抑制劑的臨床轉化以及腫瘤代謝抑制劑的個性化治療提供了重要基礎。該項研究目前已發表在Cancer research 雜志，項目得到了國家自然科學基金、科技部重大專項等基金的資助。
JX06靶向PDHK作用模式圖
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