下一個風口，阿爾茲海默癥診斷市場

　　阿爾茨海默病（Alzheimer disease， AD）是一種常見于老年人的神經退行性疾病，其主要病理變化是大腦皮質彌散性萎縮、神經原纖維纏結和神經細胞間大量老年斑形成等，以進行性認知障礙和記憶功能減退為其主要臨床癥狀。

　　AD是最常見的老年性癡呆癥，其認知功能障礙由輕度的情緒不穩、對周圍的人冷淡，逐漸發展到重度的健忘、失語、失用乃至失認，最終完全失去肌肉的控制，這對患有AD的老年人及家庭來說，不僅僅在經濟方面有著巨大的負擔，而且在生活方面也造成了沉重的影響。隨著目前社會人口預期壽命的增長，在老年人群范圍內AD的發病率呈現大幅上升的趨勢。

　　2018年，美國預計超過570萬AD患者，而由于人口老齡化加快，至2050年，這一數字將達到1400萬。從2010年開始，AD已經成為美國的第6大死因，每年死于AD的人數超過乳腺癌、前列腺癌的總和，并且處于快速增長的階段。由于中晚期的AD患者逐漸失去生活自理能力，需要投入大量人力物力進行陪護，造成沉重的社會負擔。單美國一國在2018年投入至AD以及其他癡呆患者的診療、護理費用就達到2770億美元。根據阿爾茲海默癥國際協會（Alzheimer’sDisease International）估計，2018年全球投入在癡呆癥的診療、護理費用達到10000億美元。如果癡呆是一個國家的話，它將排在印度尼西亞之后，是世界第17大經濟體。而如果癡呆是一個公司，那么它將超過市值7706億美元的微軟（2018年12月29日），排名第一。

　　漫長的告別

　　阿爾茲海默癥的疾病進程

　　AD通常發生在60歲以上的老年人身上，疾病發展較為緩慢，起初患者無臨床癥狀，逐步發展為健忘、性格多變，最終阿爾茲海默癥會影響患者整個大腦。這一過程可達10年甚至20年之久。一般可以將阿爾茲海默癥分為5個疾病階段，分別是臨床前AD，輕度認知損傷，輕度癡呆，中度癡呆，重度癡呆。重度癡呆患者最終將失去對肌肉的控制，而無法完成吞咽、排便、排尿等簡單動作，大部分患者會因為食物進入肺部，而引發肺部感染而死亡。

　　AD病程

　　阿爾茲海默癥β-淀粉樣蛋白假說——燈塔還是陷阱？

　　AD的發病機制復雜多樣，尚無統一的定論。目前接受較為廣泛的是β-淀粉樣蛋白假說（β-Amyloid，Aβ）。AD最典型的病理特征是細胞外β-淀粉樣斑塊沉積，以及細胞內神經元過磷酸化Tau蛋白纖維纏結。Aβ-淀粉樣蛋白由淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）裂解而來。app在不同的酶的切割形成不同長度的β-淀粉樣蛋白，其中以β-淀粉樣蛋白1-40（Aβ1-40），以及β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）為主。可溶性的Aβ1-42具有神經毒性，能夠減少突觸數量，并且還能夠誘導Tau蛋白過磷酸化，導至Tau蛋白在神經元內大量沉積，形成神經纖維纏結，進一步造成突觸損害，最終導至AD的發生。

　　但是針對β-淀粉樣蛋白的藥物開發，卻成了重災區。2018年禮來通過新英格蘭醫學雜志（New England Journal of Medicine，NEJM），宣布其針對類β-淀粉樣蛋白的新藥Solanezumab三期臨床試驗失敗，不但禮來投入的90億美元打水漂，更是給全球AD新藥研發蒙上了陰影。而在這條道路上折戟的還包括輝瑞、強生、默沙東等制藥巨頭。

　　治療的關鍵

　　阿爾茲海默癥的診斷

　　由于AD的病程是一個不可逆的過程，迄今為止沒有有效的治療藥物和手段，因此與癌癥一樣，阿爾茲海默癥的治療關鍵是早期診斷，在疾病的早期對阿爾茲海默癥進行干預和延緩。但是，迄今為止尚未有一種足夠準確的方法可以預測癡呆并早期診斷。

　　現階段的主要診斷方法是聯合診斷，主要的方法包括：

　　1、神經心理學測試，認知損傷測評；

　　2、腦部核磁共振（MRI）；

　　3、β-淀粉樣蛋白PET掃描，以及Tau蛋白PET掃描；

　　4、腦脊液（cerebrospinalfluid，CSF）標志物，如β-淀粉樣蛋白，Tau蛋白檢測等。

　　不同標志物在AD不同時期的變化

　　國際工作組（IWG）與美國老齡化研究所-阿爾茲海默癥學會（NIA-AA）在2014年重新修訂了AD的診斷標準，強調了分子影像學（β-淀粉樣蛋白PET，Tau蛋白PET）和腦脊液標志物的重要性，具有以下情況之一者，即可診斷為AD：

　　1、腦脊液β-淀粉樣蛋白1-42水平下降，以及總Tau和磷酸化-Tau蛋白表達水平上升；

　　2、β-淀粉樣蛋白PET掃描顯示示蹤劑滯留增加；

　　3、存在常染色體顯性突變（如app，PS-1，PS-2）。

　　全新的跑道

　　阿爾茲海默癥診斷產品必看

　　目前AD的診斷標志物開發主要集中在腦脊液（CSF）中的β-淀粉樣蛋白片段，以及Tau蛋白片段。

　　羅氏診斷

　　作為全球體外診斷的領航者，羅氏診斷在AD診斷領域先行一步。羅氏診斷早在2016年就與禮來達成合作協議，共同開發檢測腦脊液（CSF）中β-淀粉樣蛋白含量的檢測試劑。禮來按照開發里程碑向羅氏支付費用，由羅氏進行試劑開發、注冊以及市場推廣。2017年羅氏的β-淀粉樣蛋白1-42，P-Tau（181），總-Tau蛋白獲得CE認證。2018年7月，β-淀粉樣蛋白1-42，P-Tau（181）獲得美國FDA突破性設備資格，FDA將提供支持，推進兩個項目的注冊審批。

　　日本Fujirebio

　　日本Fujirebio公司在2010收購了位于比利時根特的Innogenetics公司。Innogenetics公司早在1995年便推出了人腦脊液Tau蛋白檢測試劑盒，1998年推出β-淀粉樣蛋白檢測產品。至2015年，被Fujirebio收購之后，β-淀粉樣蛋白（1-40）也獲得了CE認證，并且成功將4個AD標志物產品轉移到其Lumipulse系列全自動化學發光儀器上。

　　珀金埃爾默/德國歐蒙診斷（EUROIMMUN）

　　2017年，珀金埃爾默以13億美元現金收購了德國歐蒙診斷，同時也獲得了德國歐蒙診斷在AD領域的診斷產品。歐蒙診斷現階段擁有β-淀粉樣蛋白（1-42），β-淀粉樣蛋白（1-40），P-Tau，T-Tau四項產品，值得一提的是，歐蒙診斷的AD標志物抗體來源于其合作伙伴ADxNeurosciences。ADx公司是全球領先的神經退行性疾病標志物開發公司，為全球公司提供包括阿爾茲海默癥、帕金森癥在內的神經性疾病相關抗體以及技術服務。

　　Quanterix

　　ADx公司除了與德國歐蒙合作之外，同時還為Quanterix公司提供阿爾茲海默癥相關抗體原料和服務。Quanterix公司憑借其超敏免疫檢測技術、以及達到飛克級別的單分子檢測儀器平臺，開發了β-淀粉樣蛋白（1-42），β-淀粉樣蛋白（1-40），P-Tau，T-Tau四項產品，不但能夠檢測腦脊液中的含量，同時還能測試外周血中的標志物濃度變化，為實現更加簡便精準的血液檢測提供了可能。

　　瑞典生物制藥公司BioArctic

　　2018年9月瑞典BioArctic公司于BBS公司簽署了關于阿爾茲海默癥診斷方法開發的協議。BioArctic公司是瑞典一家上市生物制藥公司，主要集中于中樞神經系統疾病，如阿爾茲海默癥，帕金森癥等。BBS則是一家由阿爾茲海默癥領域的專家，KajBlennow教授、Henrik Zetterberg教授，以及瑞典哥德堡大學共同創立。依靠BBS專家在阿爾茲海默癥診斷領域的豐富經驗，由BioArctic公司提供抗體，兩家公司將共同開發CSF標志物——淀粉樣蛋白β原纖維（amyloid β protofibrils）。

　　就目前看，主流的產品還是集中在腦脊液中的β-淀粉樣蛋白以及Tau蛋白標志物。但是腦脊液（CSF）樣本需要做腰椎穿刺，損傷較大，輕度患者往往會拒絕接受這一方法。另外一個問題是，腦脊液樣本前處理并沒有統一，導至不同廠家、不同實驗室的測試結果難以統一。因此，腦脊液標志物要取得廣泛的臨床應用，依然還有很長的一段路要走。

　　阿爾茲海默癥是最大的未被滿足的醫療市場之一。根據聯合市場研究所（AlliedMarketResearch）在2018年給出的預測，2017年全球阿爾茲海默癥以及帕金森癥標志物市場約為39.5億美元，而到2025年，這一市場將達到85.7億美元，市場體量或將超過心肌標志物。但是新的標志物開發從來都是風險與收益同在的，主流的腦脊液標志物β-淀粉樣蛋白以及Tau蛋白標要得到臨床廣泛應用還有很長的一段路要走，而誰又能在這條路上領先，我們將拭目以待。