世界肝炎日：肝炎真的可以攻克嗎？

7月28日是世界肝炎日，之所以選定7月28日就是因為這一天是獲得諾貝爾獎的科學家巴魯克·布隆伯格的生日，他發現了乙肝病毒并開發出了病毒診斷檢測方法和疫苗。

目前全球努力的重點是消除乙型、丙型和丁型肝炎感染。與急性病毒性肝炎不同，這三種感染引起的慢性肝炎可持續數十年，并最終導致每年超過100萬人死于肝硬化和肝癌。

然而一些診斷、治療和預防慢性病毒性肝炎的指導和工具，往往無法到達社區，因此今年世衛組織強調需要使肝炎關懷服務更貼近初級衛生設施和社區，以便人們無論患有哪種肝炎，都能更好地得到治療和照護。

同時，今年也出現了兒童的不明原因急性肝炎感染的新疫情。各國都在努力了解這次感染的原因。本次感染似乎不屬于已知五種肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊）中的任何一種。

兩篇《預印本》調查兒童肝炎起因——可能是腺病毒

今年4月首次發現的小兒急性肝炎神秘爆發，目前已影響到至少35個國家的1000多名兒童，而且仍未得到解釋。人們提出了許多假設，但現在一對預印本表明，兩種病毒可能共同導致這種疾病，特別是在具有免疫相關基因變異的兒童中。這項研究尚未在同行評議的期刊上發表。

英國南安普頓大學醫院的兒科傳染病研究員阿拉斯代爾·門羅(Alasdair Munro)是在推特上對這一假設表示興奮的幾位專家之一。他在一篇關于研究結果的帖子中寫道:“這似乎是不明原因的兒科肝炎調查的一個重大突破。”他補充說:“一切似乎都符合，如果進一步的研究能確認這就是原因，希望能平息一些爭論。”

研究預印樣本的兩個團隊——一個由倫敦大學學院大奧蒙德街兒童健康研究所的科學家領導，另一個由格拉斯哥大學病毒研究中心醫學研究委員會的研究人員領導——對急性肝炎患兒和匹配對照組的樣本進行了測序。在這兩項研究中，腺相關病毒2 (AAV2)在需要移植的病例和絕大多數住院病例中都被檢測到，但在匹配的健康對照或已知原因的肝炎病例中很少被檢測到。

AAV2需要另一種病毒的協助才能在人類細胞中復制。兩組研究人員在幾乎所有不明原因肝炎兒童中都發現了這種病毒——要么是腺病毒(主要是腺病毒41)，要么是人類皰疹病毒6B。薩斯喀徹溫大學的病毒學家安吉拉·拉斯穆森(Angela Rasmussen)告訴STAT，這些病毒之前都與該疾病有關，但新的數據“表明AdV 41(或另一種輔助病毒)是必要的，但不是充分的”。

6月16日，國家衛健委發布《不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南（試行）》（簡稱《指南》）介紹，現有證據未發現各病例之間存在明顯的流行病學關聯，尚不支持其為傳染性疾病。

國家衛健委表示，目前我國尚無相關病例報告。此前WHO已發布了診斷建議，但因病因不明，對治療方案尚無推薦意見。為切實強化該病的早期識別和規范診療，全力提升救治效果，國家衛健委根據相關報道和文獻，結合肝炎診療實踐，形成《指南》并印發。

不明原因兒童嚴重急性肝炎的病因和發病機制尚在研究中。目前WHO認為，盡管將腺病毒感染作為病因的假說有一定合理性，但腺病毒通常引起低齡兒童輕度、自限性的消化道或呼吸道感染，不能完全解釋該病一些較嚴重的臨床表現，故該病與腺病毒的關聯需進一步明確。

此外，大部分患兒未接種過新冠病毒疫苗，不支持該病與新冠病毒疫苗副作用有關的假說。其他致病因素尚在探索中，例如新冠肺炎流行期間，腺病毒流行水平較低致兒童易感性增加；出現新型腺病毒；腺病毒合并新冠病毒感染；新冠病毒感染并發癥導致超級抗原介導的免疫細胞活化，從而引起兒童多系統炎癥綜合征等。國家衛健委還表示，對其他病原體的探索也在進行中，非感染性因素也需進一步排除。

《指南》指出，不明原因兒童嚴重急性肝炎的臨床表現多為乏力和納差、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等消化道癥狀，隨之出現尿色黃赤，皮膚、鞏膜黃染，部分患兒可有大便顏色變白、肝臟腫大、發熱和呼吸道癥狀，個別可有脾臟腫大。少數病例可在短時間內進展為急性肝衰竭，出現黃疸進行性加重、肝性腦病等表現。

30多年來，科學家們一直未能研制出丙肝疫苗，原因有幾個。首先，導致這種疾病的病毒有多種基因形式，這使得廣泛有效的疫苗的研制變得更加復雜。另一方面，研究丙型肝炎是困難的，因為在動物身上的選擇是有限的，使用受感染細胞的實驗室方法沒有充分反映真實的感染動態。

現在，格萊斯頓研究所的研究人員開發了一個新的平臺，用于研究人類免疫系統對丙型肝炎感染的反應。該方法發表在科學期刊《開放生物學》(Open Biology)上，它將微流體技術(允許科學家在微觀尺度上精確操縱流體)與肝臟類器官(模擬真實人類肝臟生物學的三維細胞群)結合在一起。

“肝臟類器官的3D結構和細胞組成使我們能夠以高度相關的生理方式研究病毒進入和復制，”Gladstone高級研究員Todd McDevitt博士說，他是這項新研究的資深作者。

該研究的另一位資深作者、格萊斯頓病毒學研究所所長、醫學博士Melanie Ott說:“我們的方法能夠對丙肝感染的免疫反應進行更可控和更準確的調查。我們希望我們的方法將加速發現急需的疫苗。”

眾所周知，肝炎病毒合并感染確實存在。Thomas Burkard說:“然而，丙型肝炎和戊型肝炎的聯合感染還沒有得到系統的研究。”“盡管兩種病毒同時感染的可能性總是隱約可見，但可能會特別危險。”

為了發現更多關于同時感染丙型肝炎(HCV)和戊型肝炎病毒(HEV)的情況，研究人員首先用兩種病原體感染細胞培養中的肝細胞。事實證明，丙型肝炎病毒能夠抑制戊型肝炎的感染。研究小組想找出原因。

“丙肝病毒由10種蛋白質組成，”Thomas Burkard解釋道，“通過過量生產個別產品，我們能夠研究它們的影響。”這使得研究人員發現了一種名為NS3/4A的單一病毒蛋白在細胞培養中成功地抑制了戊型肝炎病毒的復制。“似乎兩種病毒同時感染的可能性非常有限，”Thomas Burkard說。

然而，在動物模型上的實驗卻呈現出一種不同的模式:擁有人類肝臟的轉基因老鼠可能同時感染兩種病毒。然而，感染以不同的方式進行，這取決于小鼠首先接觸的是哪一種。如果首先存在戊肝病毒，則HCV不能成功感染動物。如果首先出現HCV，戊肝的感染過程往往會延遲。