丘腦底核在新發帕金森病序列工作記憶中的作用

　　10月24日，Movement Disorders在線發表了題為《丘腦底核在新發帕金森病序列工作記憶中的作用》的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、中科院靈長類神經生物學重點實驗室葉錚研究組、北京大學第三醫院張英爽團隊與北京大學心理與認知科學學院周曉林研究組合作完成。該研究利用功能磁共振成像、認知心理檢測和神經心理評估等技術，發現丘腦底核的異常激活是新發帕金森中序列工作記憶損傷的神經基礎。

　　原發性帕金森病（PD）是老年期常見的神經退行性疾病，引起手腳震顫、運動遲緩和肌肉僵直等運動癥狀，并伴隨著認知功能減退、睡眠障礙、焦慮抑郁等非運動癥狀，嚴重影響患者的生活質量和自理能力。目前，尚未有治愈帕金森病的有效手段，臨床上主要通過藥物和手術緩解運動癥狀，但現有的干預方式對帕金森病認知障礙的治療效果非常有限。理解帕金森病認知障礙的神經基礎，有助于未來研發針對性的治療方案，造福廣大患者。

　　當我們制定工作計劃時，往往把重要的、緊急的任務提前，將次要的、日常的任務延后。這種靈活的計劃能力依賴于序列工作記憶。在健康成人的大腦中，序列工作記憶由外側前額葉皮層、后頂葉皮層、丘腦底核、蒼白球和丘腦組成的網絡負責。在衰老過程中，前額葉和后頂葉皮層出現過度激活，皮層之間的功能連接減弱，但皮層與紋狀體之間的功能連接增強，網絡的補償機制使健康老年人也能夠有效地保持序列工作記憶的能力。然而，在帕金森病早期，患者的序列工作記憶顯著減退，這種減退與運動癥狀同時發生又相互獨立。

　　為了揭示帕金森病早期序列工作記憶損傷的神經基礎，該研究利用任務態功能磁共振成像技術，檢測了50例新發帕金森病患者和50例健康對照者在數字序背任務中的行為表現和腦部活動。在該任務中（圖A），受試者要記住4個依次出現的數字，并按從小到大的順序回憶這些數字。該任務檢測了兩種記憶過程：當數字以從小到大的順序出現時，受試者只要記住原始的序列即可（序列信息的保持）；當數字以隨機打亂的順序出現時，受試者要按從小到大的順序更新序列（序列信息的更新），并記住新的序列。在受試者完成任務的過程中，磁共振成像儀實時記錄了他們的血氧水平依賴信號（BOLD）。血氧水平依賴信號的升高和降低分別反映了腦組織局部活動的增強和減弱。

　　團隊成員對序列工作記憶相關的神經網絡進行了腦區激活和功能連接分析，發現帕金森病患者的序列工作記憶損傷與丘腦底核的過度激活（圖B），以及丘腦底核與紋狀體之間的功能連接減弱有關（圖C）。在健康對照者中，丘腦底核的激活越弱，丘腦底核與紋狀體之間的功能連接越強，受試者對序列信息的保持越好，回憶的正確率越高。在更新序列信息時，大腦認知負擔加重，表現為丘腦底核的激活增強，回憶的正確率降低，且丘腦底核的激活增強得越多，回憶的正確率降低得越少。由此可見，在健康的大腦中，丘腦底核調節了序列信息的保持和更新。在新發帕金森病患者中，丘腦底核的調節作用顯著減弱，無法通過改變激活來調節序列的保持或更新（圖D），只能通過丘腦底核與紋狀體之間的功能連接實現部分調節作用。

　　該研究揭示了丘腦底核在序列工作記憶中的調節作用，以及丘腦底核的異常激活與帕金森病序列工作記憶損傷的關系，提示下調丘腦底核的激活和上調丘腦底核與紋狀體之間的功能連接可能是改善帕金森病患者序列工作記憶的潛在策略。

　　腦智卓越中心研究員葉錚為論文的第一作者和共同通訊作者，北京大學第三醫院教授張英爽和德國呂貝克大學教授Thomas Münte為論文的共同通訊作者。中科院心理研究所博士研究生張冠宇和北京大學心理與認知科學學院博士研究生李帥琪等做出貢獻。研究工作得到國家自然科學基金委員會、德國科學基金會和德國洪堡基金會的資助。

（A）數字序背任務。（B）新發帕金森病中丘腦底核的過度激活。（C）新發帕金森病中丘腦底核與紋狀體等的功能連接減弱。（D）新發帕金森病中丘腦底核的調節作用減弱。