中國醫科大學王恩華教授揭示肺癌侵襲轉移機制

　　來自中國醫科大學、杜克大學醫學中心的研究人員證實，在肺癌細胞中胞質TMEM88通過結合Dishevelled (DVLs)促進了侵襲和轉移。研究論文發布在9月10日的《癌癥研究》（Cancer Research）雜志上。

　　中國醫科大學附屬一院病理科主任王恩華（Enhua Wang）教授是這篇論文的通訊作者。其主要研究方向為肺癌發生基因調控、腫瘤耐藥檢測及基因逆轉。

　　肺癌是最常見的肺部原發惡性腫瘤。據統計,全球肺癌發病率及死亡率居癌癥首位。目前肺癌的5年生存率只有15%,而75%~80%系非小細胞肺癌(NSCLC)。腫瘤侵襲、轉移是其治療難度大、預后差、死亡率高的一個重要原因。因此,了解肺癌侵襲轉移的機制對于降低肺癌死亡率具有重要的意義。

　　Wnt信號通路是近年腫瘤發生機制研究的熱點之一。許多研究結果顯示，Wnt 通路與許多腫瘤的發生、發展密切相關。Wnt信號通路是一條繁雜的信號網絡，在細胞內至少有三條分支：經典Wnt/β-catenin通路、平面細胞極性 通路（PCP）和Wnt/Ca2+通路。Dishevelled——Wnt信號通路的第一個細胞內效應分子則是這三條信號通路的分岔點。

　　TMEM88是TMEM88蛋白家族亞家族的成員，其基因定位于染色體17p13.1。TMEM蛋白在爪蟾屬胚胎細胞中定位于細胞膜上，是一個兩次 跨膜的蛋白。人類組織中基因芯片結果顯示TMEM88表達于胎盤、胚胎組織、脾、肌肉、心臟、骨、眼睛、腎臟和其他組織中。作為一個新發現的基因，目前對 于TMEM88的研究尚不深入。研究發現TMEM88在調控人類干細胞分化及胚胎發育中起至關重要的作用。但對于它在人類腫瘤中的表達及臨床病理學意義卻 并不清楚。

　　在當前的研究中，研究人員在214個NSCLC病例中評估了TMEM88的表達及亞細胞定位。發現TMEM88高水平表達于所檢測的約60% NSCLC樣本的胞質中。NSCLC中胞質TMEM88表達水平增高與分化不良、高TNM分期、淋巴結轉移及生存期差顯著相關。

　　在具有膜定位TMEM88的NSCLC中，他們觀察到TMEM88與Dishevelled互作抑制了經典的Wnt信號。相比之下，具有胞質定位 TMEM88的NSCLC細胞Wnt信號不受影響。胞質中TMEM88和Dishevelled的互作提高了磷酸化、活化的p38,GSK3β (Thr390)和Snail表達，由此降低了緊密連接相關蛋白ZO-1和occludin的表達，這些效應與增強侵襲和轉移細胞特征相關。重要的是，減 少胞質TMEM88表達可抑制異種移植物模型中的轉移過程。

　　這些研究結果揭示出在NSCLC細胞中TMEM88錯誤定位于胞質，破壞了它對Wnt信號通路的調控，由此通過激活p38-GSK3β-Snail信號通路促進了侵襲和轉移。