中國占28％！全球癌癥細胞療法深度盤點

　　2017年，多項有關細胞療法的新聞刷爆了我們的朋友圈：我們見證了首款和第二款CAR-T療法的誕生，見證了Gilead Sciences對Kite的收購，也見證了楊森與南京傳奇的CAR-T合作。我們也在系列文章中指出，我們正在進入一個波瀾壯闊的細胞療法時代！

　　近日，來自紐約癌癥研究所（Cancer Research Institute）的科學家們在知名的《Nature Reviews Drug Discovery》期刊上發表綜述，對全球癌癥細胞療法進行了詳盡的盤點。在今天藥明康德的這篇文章中，我們也將為讀者朋友們整理其中的內容。

　　蓬勃發展的細胞療法

　　癌癥研究所統計指出截止至2018年3月，全球共有753項癌癥細胞療法，有將近一半仍然處于臨床前，而有375項已經進入了臨床試驗及之后的階段，其中1期臨床160項，2期臨床205項，3期臨床6項，已獲批產品4項。在我們熟悉的兩款美國FDA批準的細胞療法外，另兩項細胞療法分別于韓國和意大利獲批上市。值得一提的是，相較于2017年9月的統計，全球癌癥細胞療法領域在短短的半年里，新增了350項額外的療法，增幅高達87%！

▲CAR-T療法占了細胞療法的半壁江山（圖片來源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

　　從細胞療法的類型上看，CAR-T療法依然是重中之重，占據了半壁江山（53.6%）。在其之后，TCR-T細胞療法、TAA/TSA（腫瘤相關抗原/腫瘤特異抗原）自體循環T細胞療法、以及自然殺手細胞療法也是研發重點，分別占到了總體的10.6%、8.2%、以及8.0%。這些數據劃分了當下的細胞療法研發格局。CAR-T之外，新型細胞療法的比例有待提高。

　　哪些靶點更受關注？

　　研究分析表明，目前的細胞療法領域涵蓋了113個不同的靶點，其中位于臨床研發階段的有73個，占64.6%。這個數字也從側面反映了目前細胞療法研發領域“百花齊放”的局面。

　　▲細胞療法的靶點選擇并不均衡（圖片來源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

　　但從單個靶點涉及的臨床試驗數目來看，整個細胞療法領域的研發呈現出不平衡的態勢。目前，大量研發資源依舊集中在了CD19上，且CAR-T療法占了抗CD19細胞療法的統治性地位。而從臨床階段來看，針對CD19的療法絕大多數又處于臨床前、1期、以及2期臨床階段。如此多的抗CD19 CAR-T研發管線是否過于擁擠？這些療法又是否能取得臨床和監管上的突破？這些問題仍然需要時間去回答。

　　在CD19之外，靶向TAA/TSA等抗原的細胞療法數目也非常多，且進入3期臨床階段的比例更高。它們代表了幾類全新的細胞療法，有望在這一領域帶來新的突破。此外，BCMA、GD2、HER2、NY-ESO-1、以及CD20也是細胞療法中的常用靶點。但截止至數據統計時，這些熱門靶點尚未進入3期臨床試驗階段。

　　與PD-1/PD-L1的聯用

　　近年來，傳統的腫瘤免疫療法在癌癥治療上取得了重大突破，癌癥細胞療法也沒有忘記與這些有力武器強強聯手，共同對癌癥發起攻擊。該項綜述的統計表明，目前共有20項由細胞療法與PD-1/PD-L1抑制劑構成的組合療法位于臨床研發之中。其中，使用Keytruda（pembrolizumab）的占10項，使用Opdivo（nivolumab）的試驗為6項，使用PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab）和Bavencio（avelumab）的試驗各占1項。另外，恒瑞醫藥的SHR-1210也榜上有名。

　　▲一些與PD-1/PD-L1抑制劑形成組合的細胞療法（圖片來源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

　　在通常印象里，細胞療法往往用于血液癌癥的治療。而在與PD-1/PD-L1抑制劑形成的組合療法，則更多用于實體腫瘤的治療。這也可以被視為癌癥細胞療法向實體瘤治療的一個探索與嘗試。

　　中國細胞療法的興起

　　去年楊森與南京傳奇達成的CAR-T合作可以被視為中國細胞療法興起的一個縮影。從地域上看，北美和東亞是全球細胞療法的兩大重鎮。其中，美國與中國的細胞療法研發數目則高居全球前二，美國共有357項，而中國有209項（中國大陸地區203項，中國臺灣地區6項）。這兩者相加，就占了全球細胞療法研發的四分之三！

　　▲中國已有兩項細胞療法進入了3期臨床試驗階段（數據來源：癌癥研究所；制圖：藥明康德）

　　中國細胞療法的興起，離不開政策的大力支持。2017年底，國家食品藥品監督管理總局（現國家藥品監督管理局）出臺了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，對細胞治療產品按照藥品管理規范進行研究、開發與評價，進行了規范與指導。隨著監管步入正軌，中國細胞療法也漸入佳境。

　　值得一提的是，中國的大多細胞療法來自于科研院校。在這209項細胞療法中，有128項由科研院校擁有，或由科研院校進行開發，比例高達61.2%，遠高于美國的23.0%。此外，這些科研院校帶來的細胞療法里，已進入臨床階段的比例超過了90%。由這些機構帶來的細胞療法，將為整個領域注入新的活力。

　　“在美國和歐洲國家等傳統新藥研發中心之外，許多國家，尤其是中國，在這一領域扮演了極為重要的角色。”該研究的第一作者兼通訊作者Jun Tang博士說道。

　　細胞療法的挑戰

　　該綜述指出，盡管細胞療法在過去取得了一系列出色成績，但它依然面臨著不少挑戰。首先，病毒載體的生產具有瓶頸；其次，患者數量是臨床試驗的一大限制環節；第三，細胞療法尚未在實體腫瘤中證明自己，而實體瘤占了癌癥總病例的90%有余。

　　為了回應這些挑戰，研究人員們也設計了相應的解決方案：首先，我們可以開發非病毒載體技術，并在臨床上評估它將遺傳物質引入細胞的能力；其次，我們可以通過對臨床試驗設計進行更新，在一次試驗中評估多種細胞療法，或是多種靶點的潛力；第三，我們也應針對難治的實體腫瘤，開發創新細胞療法。

　　如果這些瓶頸能順利得到解決，無疑將讓細胞療法前進到屬于它的黃金時代。我們期待這一天的早日來臨！