中國學者4月參與發表多篇Nature文章

　　4月中國學者參與的多項研究在Nature雜志及其重要子刊上發表，其中主要包括中科院學者結構藥理學研究成果，廈門大學Nur77與p38的互作研究，以及陸地棉基因組的測序成果。

　　首先來自中國科學院上海藥物研究所的研究人員首次測定了該受體蛋白的高分辨率三維結構，揭示了P2Y1R抑制劑分子的作用機理，為研究治療血栓性疾病的新型藥物提供了重要的依據，未來將開啟G蛋白偶聯受體（GPCR）藥物研發的新方向。

　　通過分析P2Y1R結構，研究人員獲得了許多重要的發現，其中最令人興奮的是P2Y1R同時具有完全不同的兩個藥物分子作用位點，并且兩種抑制劑與受體的作用機制顯著區別于人們過去對于GPCR的傳統認知。雖然，P2Y1R的核苷酸類抑制劑MRS2500的結合位點位于受體蛋白的跨膜螺旋內部，但是，這一位點與P2Y12R受體中核苷酸類藥物的結合位點在形狀和位置上均存在巨大差異。盡管在人體內，P2Y1R和P2Y12R的天然配體是同一種核苷酸分子——二磷酸腺苷（ADP），但是這兩種受體蛋白與核苷酸分子的結合模式完全不同。

　　更加令人吃驚的是，不同于其它所有已知的GPCR結構，P2Y1R的非核苷酸抑制劑BPTU作用于受體蛋白的外表面，深埋于細胞膜的脂分子中。這是首次發現與GPCR受體外表面結合的高選擇性配體，極大地拓展了未來開展GPCR藥物研發的方向。

　　而廈門大學生命科學學院吳喬教授與林天偉教授研究組合作闡明了一條孤兒核受體Nur77通過p38-NF-κB信號通路參與炎癥反應調控的新途徑，為新的抗炎藥物的篩選提供了新的靶標和理論基礎。

　　研究人員通過研究小鼠膿毒癥模型發現，與野生型小鼠比較，Nur77基因敲除小鼠對于脂多糖（LPS）及盲腸結扎穿刺（CLP）誘導的膿毒癥更為敏感，感染小鼠在3天后全部死亡，小鼠體內細胞因子的表達水平明顯高于野生型小鼠，說明Nur77在膿毒癥反應中發揮抑制因子的作用。

　　已知p38和NF-κB信號通路能夠促進炎癥的發生發展過程。盡管Nur77通過與p65蛋白結合，抑制了p65結合DNA的能力，進而抑制NF-κB信號通路及其下游細胞因子的釋放，但是在炎癥信號（如LPS）的刺激下，激活的p38α能夠磷酸化Nur77，導致Nur77功能喪失，由此阻斷了Nur77對NF-κB轉錄活性的抑制和下游細胞因子的釋放。因此，有效地阻斷p38α的磷酸化能夠保證Nur77發揮抑制炎癥的獨特功能。基于這一新發現，研究人員從實驗室自己構建的化合物庫篩選出一個特異靶向Nur77小分子化合物PDNPA，它通過結合Nur77，能夠競爭性地阻斷p38α對Nur77的磷酸化，使得Nur77高效地發揮抑炎功能，從而治療膿毒癥，顯著地提高小鼠生存率。

　　此外研究人員還進一步解析了Nur77配體結合域與PDNPA的共晶結構，在分子水平明確了小分子化合物PDNPA的作用位點，不僅為其作用機制的闡釋提供了可靠證據，更為新型抗炎藥物的優化設計提供必不可少的分子模型。化學化工學院黃培強課題組為該研究提供了不可或缺的化合物PDNPA，保證了后續藥物研究的順利進行。

　　還有來自南京農業大學的作物遺傳與種質創新國家重點實驗室張天真教授和陳增建教授牽頭的一個國際合作團隊共同完成了陸地棉基因組的測序。

　　研究人員利用Illumina HiSeq2500最新測序平臺，結合17萬對BAC末端序列和近5百萬個高密度的SNP遺傳圖譜，成功構建了高質量的陸地棉全基因組圖譜，解析了四倍體棉花兩個亞基因組的非對稱進化機制，發現了MYB基因家族中的一個分支在纖維發育中起重要的作用，陸地棉中多個纖維素合酶等糖代謝基因在馴化過程中受到了顯著的正選擇作用，與棉纖維品質改良有直接關系。陸地棉基因組測序的完成，將極大推動棉花基因組學的研究，為棉花的遺傳改良、基礎生物學研究、多倍體作物的進化和雜種優勢的研究發揮重要作用。