中國科大揭示食物抗原誘導免疫耐受機制

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近日，中國科學技術大學教授朱書團隊在腸道免疫研究中取得新進展，對Gasdermin-D（GSDMD）蛋白在食物耐受中的功能進行了新的解讀，為食物過敏治療提供了新方向。6月15日，相關研究成果發表在《細胞》上。

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GSDMD分子在不同細胞中應對病原以及食物抗原示意圖。中國科大供圖

機體免疫系統如何識別自我、非我的抗原一直是免疫學的核心問題。機體已經發展了針對自我抗原的中樞耐受機制避免免疫系統攻擊自身抗原（1960年諾貝爾生理或醫學獎）。針對非我抗原，免疫系統已經發展出感知病原信號，并啟動免疫激活和清除機制的系統（2011年諾貝爾生理或醫學獎），但是一些對人體無害的抗原，比如腸道中來自共生微生物或食物的抗原，免疫系統會選擇誘導外周耐受機制，避免產生強烈的免疫反應危及自身。其中，食物抗原如何被識別并啟動免疫耐受的機制一直不清晰。

GSDMD蛋白作為介導細胞焦亡的關鍵執行蛋白，近些年來受到了領域內學者們的廣泛關注。當細胞受到病原相關分子模式和損傷相關分子模式的刺激時，細胞內的信號感受器會以炎癥小體依賴或非依賴的方式，激活天冬氨酸激酶家族成員1/4/5/8/11，對GSDMD的N端切割產生p30片段，進而上細胞膜成孔引發細胞焦亡和炎性因子釋放。這些功能主要是在髓系細胞中進行探索時被發現，而在生理狀態下，GSDMD在多種組織器官中都有著廣泛表達，并且作為Gasdermin家族的成員，GSDMD在腸道尤其是小腸也有著極高的表達量。因此，GSDMD的非焦亡功能以及在腸道發揮哪些具體的生理作用，也成為亟待探索的科學問題。

在此次工作中，研究人員首先針對生理狀態下各個組織細胞的GSDMD進行了蛋白印跡檢測，發現檢測的各組織樣品中，只有在前端小腸的上皮細胞中能檢測到一條大約13千道爾頓大小的剪切帶。

進一步探索發現，這條剪切帶來自GSDMD的N端，并且是由食物抗原激活十二指腸上皮細胞中的CASPASE-3/7，從而切割GSDMD的88位天冬氨酸產生的。通過免疫熒光染色以及RNA測序等實驗手段，研究人員發現，N13片段會入核誘導前端小腸上皮細胞的二類分子表達水平。通過單細胞RNA測序等手段，研究人員發現N13片段缺失造成上皮細胞二類分子下降，會進一步導致Tr1（1型調控性T細胞）細胞減少。由于Tr1細胞也被認為是誘導食物耐受的關鍵細胞之一，研究人員猜測N13片段最終會參與誘導食物耐受。為此，研究人員針對多種基因表達背景小鼠，構建了兩組食物耐受模型：花生提取物誘導的花生過敏模型、雞卵清蛋白誘導的遲發型超敏反應模型，最終證實GSDMD在腸道的生理功能之一是參與構建宿主食物耐受。

研究人員介紹，該工作詳細闡述了GSDMD在前端小腸中，會在食物誘導下形成一個N13片段，該片段在核孔復合物幫助下入核，并輔助增強了STAT1對Ciita A（II 類主要組織相容性復合物反式激活因子）的轉錄調節，使小腸上皮細胞的主要組織相容性復合物二類分子表達增加，從而誘導Tr1的上調，最終促進食物耐受形成，為食物過敏的治療手段提供新思路。