中國科學家Science發表遺傳研究新成果

　　來自上海交通大學醫學院、華大基因研究院等機構的研究人員采用全外顯子測序和RNA測序技術，發現了與腎上腺庫欣綜合征(Adrenal Cushing's Syndrome)相關的一些潛在功能性突變基因。

　　庫欣綜合征是由于過度生成糖皮質激素所引起的一種臨床綜合征，可導致一系列的代謝性疾病如肥胖、葡糖耐受不良、高血壓等。腎上腺庫欣綜合征是由于腎上腺皮質瘤(ACTs)自主性生成腎上腺皮質激素所引起，不受ACTH的控制。ACTs最常見于成年女性，腎上腺皮質激素生成ACTs包括有良性腎上腺皮質腺瘤(ACA)、惡性腎上腺皮質癌(ACC)、少見的雙側腎上腺增生 (BAH)和腎上腺皮質嗜酸性細胞腺瘤(ADO)。BAHs包括大結節性以及結節性增生，例如促上腺皮質激素非依賴性的大結節性腎上腺皮質增生 (AIMAH)和原發性色素沉著性腎上腺皮質病(PPNAD)。

　　以往的研究發現了一些存在于遺傳性或散發性BAHs中的遺傳變異。在患有粘液瘤綜合征(Carney complex)以及原發性色素沉著性腎上腺皮質病的患者體內發現有PRKAR1A失活性突變。磷酸二酯酶基因PDE11A和PDE8B以及GNAS發生胚系突變和體細胞突變與腎上腺增生相關。然而直到現在仍未完全闡明腎上腺庫欣綜合征的遺傳結構，阻礙了開發針對庫欣綜合征的新診斷和治療方法

　　為了了解腎上腺庫欣綜合征的遺傳損傷，研究人員對49對腎上腺皮質激素生成腎上腺皮質瘤以及匹配的血液樣本進行了全外顯子組測序，并對來自腎上腺皮質激素生成腎上腺皮質瘤、ACTH非依賴性大結節腎上腺皮質增生以及腎上腺皮質嗜酸性細胞腺瘤的44個腫瘤樣本進行了RNA測序。

　　他們在69.2%(24/39)的良性腎上腺皮質腺瘤中發現了帶有c.T617G/p.L205R突變的一個PRKACA基因熱區，并在另外一組 87個良性腎上腺皮質腺瘤中證實65.5%的有這一c.T617G/p.L205R突變。研究數據揭示，這一活化的L205R突變定位在PKA催化亞基的 P+1環中，促進了PKA底物磷酸化以及靶基因表達。此外，研究人員還在大結節性腎上腺皮質增生中發現了突變的DOT1L，在腎上腺皮質嗜酸性細胞腺瘤中發現了CLASP2。

　　研究人員表示，新研究揭示出了腎上腺庫欣綜合征中活化的PRKACA L205R突變和幾個潛在的功能性突變基因。未來針對L205R突變的變異發生機制以及激素或環境觸動因素展開研究，將有可能為預防或治療庫欣綜合征提供一些重要的線索。