中國科技大學最新Hepatology文章

　　近日來自中國科技大學生命科學學院的研究人員在新研究中，揭示了解熱鎮痛藥物對乙酰氨基酚(撲熱息痛)引發肝損傷的細胞分子機制，相關論文發表在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology上(最新影響因子11.665)上。

　　中國科技大學的田志剛(Zhigang Tian)教授和孫I( Rui Sun)教授為這篇論文的共同通訊作者。這一研究獲得了國家自然科學基金的資助。

　　對乙酰氨基酚是一種可通過藥房購買得到的，很常用非處方止痛藥，主要作用為解熱鎮痛，因其止痛效果好，又沒有成癮性，所以作為一種比較安全的止痛藥，廣泛的用于退熱藥、止痛藥、感冒藥。但研究顯示對乙酰氨基酚并非絕對安全，嚴重的對乙酰氨基酚肝中毒經常會導致急性肝衰竭，對乙酰氨基酚是典型的劑量依賴型肝毒性藥物，過量使用會導致肝損害，原因為：對乙酰氨基酚在肝臟的代謝物有肝毒性，在體內還原型谷胱甘肽(GSH)等保護因子充足的情況下可解毒，但若過量使用，保護因子耗竭，即可導致肝損害。在美國四成急性肝衰竭是由其引起，在中國對乙酰氨基酚濫用情況不如歐美國家突出，但很多種藥物中也都含有對乙酰氨基酚成分，仍需引起重視。當前，研究人員對于對乙酰氨基酚引起肝損傷的分子機制并不是十分清楚。

　　在這篇文章中，研究人員證實巨噬細胞與γδ T細胞之間的相互作用在對乙酰氨基酚誘導的肝炎中發揮重要作用。巨噬細胞和γδ T細胞之間的HMGB-TLR4-IL-23-IL17A軸促成了中性白細胞浸潤和肝損傷。在受到對乙酰氨基酚攻擊后，研究人員發現γδ T細胞生成IL-17A和肝臟巨噬細胞生成IL-23顯著增高。利用一種對抗IL-17A的中和抗體可以抑制招募中性白細胞，減少肝損傷。在肝臟中只有 IL-17A+CD3+γδ T細胞受體(TCR)+細胞顯著增多，耗盡γδ T細胞則可以顯著減少IL-17A生成，減弱肝損傷，降低肝臟中的中性白細胞數量。此外，研究人員證實利用中和IL-23的 p19抗體也可顯著降低IL-17A水平及中性白細胞浸潤。

　　在體外實驗中，研究人員證實用IL-23刺激，可導致γδ T細胞比例增高，肝淋巴細胞或純化γδ T細胞的上清液IL-17A的水平也顯著增高。重要的是，研究人員發現巨噬細胞抑制可導致IL-23和IL-17A減少。在Toll樣受體TLR4?/? 小鼠中，對乙酰氨基酚無法誘導生成IL-23和IL-17A。在受到對乙酰氨基酚攻擊時，研究人員發現壞死肝細胞釋放了一種損傷相關分子HMGB1，而 HMGB1抑制劑甘草皂苷(glycyrrhizin)可顯著減少IL-23和IL-17A生成，抑制招募中性白細胞。在TLR4+/+巨噬細胞中 HMGB1能夠刺激IL-23生成，而在TLR4?/?巨噬細胞中則無此效應。

　　這些結果表明，巨噬細胞中的HMGB1-TLR4-IL-23信號促使生成了分泌IL-17的γδ T細胞，由此介導了中性白細胞浸潤和損傷誘導的肝炎。

　　作者簡介：

　　田志剛

　　中國科技大學生命科學學院院長、教授、博士生導師、免疫學研究所所長。1982畢業于山西醫科大學獲醫學學士學位，1985畢業于山東省醫學科學院獲免疫學碩士學位，1989畢業于白求恩醫科大學獲免疫學博士學位。國家"百千萬人才工程"一、二層次專家(1996)、中國科學院“百人計劃”獲得者(2001)、國家杰出青年科學基金獲得者(2001)、國家衛生部“突出貢獻中青年專家”(2004)、國家教育部和國家基金委“天然免疫”創新研究群體學術帶頭人(2007)、國家自然科學二等獎首位完成人(2008)。曾任山東省醫學科學院學術委員會副主任、基礎醫學研究所所長、山東腫瘤生物治療研究中心主任、山東省腫瘤免疫與基因工程重點實驗室主任。1993年開始多次赴美國國立衛生研究院癌癥研究所進行合作研究。中華人民共和國國務院學位委員會學科評議組成員，國家自然科學基金生命科學部專家評審組專家，國家名詞(免疫學)評審委員會專家，中國免疫學會副理事長，中國免疫學會腫瘤免疫與生物治療分會會長，中國抗癌協會生物治療專業委員會副主任委員。中國免疫學會英文會刊執行主編，《中國免疫學雜志》副主編，《中國腫瘤生物治療雜志》副主編。2000年以來通訊作者在PNAS (2篇)、Hepatology(6篇)、J Heptol (3篇)、J Immunol (6篇)等發表SCI論文100余篇; 中文論文200余篇。國際會議或機構作學術報告或主持20余次。畢業博士碩士生共53名。

　　主要研究興趣： 1. NK細胞生物學研究;2.肝臟免疫學研究;3.NK細胞為基礎的新型生物治療技術及產品研制。

　　主要在研課題: 主持國家自然科學基金重點項目、國家863課題、中國科學院知識創新工程重點項目，科技部973”項目(課題組組長) 、國家科技重大專項“重大傳染病防治”項目等。

　　孫　汭

　　中國科技大學生命科學學院教授、博士生導師。1982畢業于山西醫科大學(77級，本科)，2000年獲白求恩醫科大學碩士學位(在職)。曾就職于山東省醫學科學院基礎醫學研究所，任“山東省腫瘤免疫與醫學基因工程重點實驗室”常務副主任，1998年聘為研究員。1995.8--1996.8和 2001.3--2006.3先后在美國國立衛生研究院(NIH)癌癥研究所(NCI)和酒精性疾病研究所(NIAAA)進行天然免疫學的合作研究。為主承擔和完成了科研項目30余項。獲得省部級科技進步獎6項。發表SCI論文50余篇，其中第一/通訊作者論文20余篇，分別發表于 Ganstroenterology、Hepatology、J Immunology等雜志。在中文核心期刊發表學術論文100余篇。 1994年獲第四屆“中國青年科技獎”，1998年享受國務院政府特殊津貼，2005年獲美國國立衛生研究院(NIH)杰出研究員獎。現任 國家自然科學基金生命科學部專家評審組專家，中國免疫學會感染免疫分會常務委員，《中國免疫學雜志》編委。

　　主要研究興趣：1. 肝臟的天然免疫耐受機理及其肝臟的免疫病理學研究;2. 肝臟NK細胞對肝臟再生與損傷的負調機理;3. 天然免疫受體“泛特異識別的分子機制研究。

　　主要在研課題: 主持國家自然科學基金面上項目、中國科學院知識創新工程重點項目，科技部973”項目(課題組組長)