中國藥科大學Nature子刊揭示腸炎病因機制

　　來自中國藥科大學、美國國立衛生研究院下屬國家癌癥研究所等機構的研究人員證實，PPARα-UGT信號軸通過抑制FXR-FGF15反饋信號加劇了實驗性的結腸炎。這項研究發表在9月3日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　中國藥科大學的郝海平（Haiping Hao）教授和王廣基（Guangji Wang）教授是這篇論文的共同通訊作者。前者主要從事中藥及天然藥物體內過程，代謝調控與作用靶標研究。后者主要研究方向主要包括創新藥物臨床前藥物代謝動力學關鍵技術的創新研究、中藥復雜體系體內作用物質基礎與整合藥代動力學研究、代謝組學與藥代動力學整合研究等。

　　膽汁酸參與了膽汁的形成、膽固醇消除、腸道吸收脂類和脂溶性分子等生理過程。此外，人們還日益認識到膽汁酸作為信號分子在調控能量平衡、炎癥及肝臟再生中起重要作用。但膽汁酸也具有毒性，可以誘導凋亡和壞死性細胞死亡，推動了某些疾病如膽汁淤積性肝病的形成。因此膽汁酸的濃度必須受到嚴格的調控以確保體內穩態。

　　胃腸道(GI)細胞暴露在反復高水平的膽汁酸中是炎癥性腸病(IBD)和胃腸道癌癥的一個重要的危險因素。一些實驗動物模型和臨床患者研究表明，在炎癥性腸病和結腸癌中膽汁酸水平升高。因此，有理由認為恢復膽汁酸的穩態有可能是治療炎癥性腸病及預防結腸癌的一種有用的方法。然而，目前對于膽汁酸在炎癥性腸病中異常積聚的分子機制和信號通路還不是很清楚。

　　法尼酯衍生物X受體(Farnesoid X receptor,FXR)是膽汁酸穩態維持的一個重要調控因子（延伸閱讀：北大管又飛教授PNAS發表新研究成果 ）。在肝臟和腸道中FXR會響應細胞內增高的膽汁酸水平而激活，誘導保護性基因表達回路對抗膽汁酸毒性。但目前對于這一微調機制失調控的機制，以及它在炎癥性腸病病理發病中的作用還有待闡明。

　　在這篇文章中，研究人員證實PPARα-UGTs信號是膽汁酸穩態的一個重要決定子。葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結腸炎通過激活腸道PPARα-UGTs信號通路導致了膽汁酸在炎癥結腸組織中積聚。UGTs加速代謝消除膽汁酸，由此降低了它們在小腸中的細胞內水平。細胞內膽汁酸下降使得FXR -FGF15信號受到抑制，導致了肝臟CYP71上調，由此促進了新膽汁合成。研究人員證實敲除PPARα以及用重組FGF19(嚙齒類動物FGF15)治療可顯著緩解葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎。

　　由此研究人員提出，腸道PPARα-UGTs和下游的FXR -FGF15信號在控制膽汁酸穩態和結腸炎的病理發病中發揮了至關重要的作用。