中科院在乙酰化酶SIRT1酶活性作用機制取得新進展

　　2015年6月15日，美國Genes & Development雜志發表了中國科學院生物物理研究所許瑞明研究組題為"Structural basis for allosteric, substrate-dependent stimulation of SIRT1 activity by resveratrol"的最新研究論文，報道了他們關于白藜蘆醇促進去乙酰化酶SIRT1酶活性作用機制的最新研究進展，

　　人源SIRT1是Sir2（Silent information regulator 2）超蛋白家族的成員之一，它是NAD+依賴型的去乙酰化酶，能夠催化組蛋白底物和非組蛋白底物（如p53, FOXO3a等）的乙酰賴氨酸進行去乙酰化反應，在染色質重塑、基因調控、代謝、癌癥等相關疾病及延緩衰老等方面發揮著重要作用。由于Sir2及其同源物被發現能夠延長酵母、線蟲及果蠅等模式生物的生命周期，因此SIRT1作為人體中與Sir2最為相似的同源蛋白在延緩衰老這一領域引起了人們的廣泛關注。白藜蘆醇是植物中提取的一種多元酚，它被發現在體內和體外均可以有效促進SIRT1的去乙酰化酶活性，然而由于在體外活性實驗中運用到了一種熒光修飾的小肽，白藜蘆醇作為SIRT1激動劑這一觀點引起了爭論。

　　許瑞明等人解析了SIRT1"全酶"（包括N端調節區域、催化核心結構域及C端調節區域）與三個白藜蘆醇小分子以及AMC熒光標記的p53小肽三元復合物的晶體結構，并且通過突變體實驗、結合實驗和活性實驗確定了三個白藜蘆醇小分子的重要性及作用機制。對整個激活過程最為重要的兩個白藜蘆醇小分子一方面與底物p53小肽的AMC熒光環相互作用，另一方面與SIRT1的N端調節區域相互作用，從而使蛋白與底物之間的結合更為緊密。然而對于沒有AMC熒光修飾的天然小肽，白藜蘆醇則不能促進SIRT1的去乙酰化酶活性。

　　這項工作闡述了白藜蘆醇依賴于熒光修飾的底物和SIRT1的N端結構域來促進SIRT1酶活性的分子機理，為該研究領域一直以來的爭論提供了一個明確的答案，對進一步研究SIRT1酶活性調節以及開發新的SIRT1激動劑具有重要意義。