在癌細胞中，一些抑癌基因的失活可能顯著地改變細胞狀態，導致癌細胞對某些藥物異常敏感。例如，抑癌基因BRCA1/2失活后，PARP抑制劑可對癌細胞產生針對性的殺傷作用，目前已在BRCA1/2突變的卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的臨床治療中取得了極好的效果。這種基于抑癌基因失活的“聯合致死效應”是癌癥治療領域的一個重要研究方向。2019年6月11日，中科院生化與細胞所姜海課題組在Cell Reports雜志上發表文章Systematic analysis of drug vulnerabilities conferred by tumor suppressor loss，系統性地分析了癌癥中常見的近60個抑癌基因失活后，如何影響癌細胞對二十多種抗癌藥物的敏感性，為基于抑癌基因失活發展治療手段提供了新的研究方向。
中科院姜海組系統分析抑癌基因失活對藥物敏感性的影響
在此前的研究中，分析“基因—藥物”相互關系的一個重要方法是，測定近千種癌癥細胞系的基因異變情況，并統計各個癌癥細胞系對不同藥物的敏感性，以此推斷是否某個基因的異變會使細胞對某類藥物異常敏感。這一研究方法所生成的數據庫GDSC（Genomics of Drug Sensitivity in Cancer； https://www.cancerrxgene.org/） 是目前癌癥藥物敏感性領域最大的數據庫。然而，在抑癌基因—藥物敏感性這一研究方向上，該方法顯示了較大的局限性。在臨床上已有確定結論的十余個抑癌基因—藥物敏感性組合中，該方法僅能正確預測其中的兩個。例如，該方法預測BRCA1/2突變后，癌細胞對PARP抑制劑產生抵抗性，這與臨床結論相反。后續的分析發現，癌癥細胞系的基因組和表達譜會發生較為迅速的改變，顯著影響藥物實驗的準確性，不同研究機構之間的數據可重復性較差。此外，平均來說，兩個癌癥細胞系之間，會在數千個基因的突變、表達情況上存在顯著差異。在這一背景下，將細胞系之間藥物敏感性的差異歸結于所聚焦的基因，存在一定的邏輯缺陷。
為了避免上述因素對于藥物敏感性研究的影響，姜海課題組的此項研究中選用了一個基因組高度穩定的小鼠腫瘤細胞系，使用shRNA分別敲減了近60個重要的抑癌基因，并通過實驗，一一分析了每一個抑癌基因的失活如何影響二十多種抗癌藥物的敏感性。該實驗系統所得出的數據具有高度的可重復性，所發現藥物敏感性的變化也可以歸結于目標基因的失活。這一研究發現，許多抑癌基因的失活都可能顯著影響癌細胞對于一些藥物的敏感性，這提示針對抑癌基因的失活，還有很多的探索針對性療法的可能。此外，在該細胞系中所發現的抑癌基因—藥物敏感性的變化在另一個腫瘤細胞系中的表現也高度一致，這提示，通過這一方法所發現的藥物敏感性變化反映了基本的生物學機理。
中科院姜海組系統分析抑癌基因失活對藥物敏感性的影響
中科院姜海組系統分析抑癌基因失活對藥物敏感性的影響
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