經過多年努力，我國慢性乙型肝炎（CHB）的防治取得了顯著成效，對一般患者已形成較為成熟、規范的治療體系。但對于肝硬化、肝癌、肝移植患者及妊娠期女性等HBV感染特殊人群的管理仍面臨著不小的挑戰。
日前，在“福建羅氏診斷傳染病整體解決方案高峰論壇”上，廈門大學附屬第一醫院感染科吳曉鷺教授結合最近發布的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（以下簡稱“《指南》”）及國內外最新研究，就“乙肝特殊人群的抗病毒治療監測與管理”主題進行了深入分享。
吳教授指出：“臨床應重視HBV感染特殊人群的風險評估與管理，以高靈敏的HBV DNA檢測結果作為制定和調整抗病毒治療方案的依據，從而減少終末期肝病發生率，為患者爭取獲益最大化。”
肝硬化及肝癌患者的風險預測與管理
全球每年約有88.7萬人死于HBV感染相關疾病，其中肝硬化和原發性肝細胞癌（HCC）死亡分別占52%和38%。[1] 《指南》將CHB治療目標設定為最大限度地長期抑制HBV 復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 和其他并發癥的發生，從而改善患者生命質量，延長生存時間。
REVEAL前瞻性隊列研究先后進行了兩項納入3,000多例未經治療CHB 患者的研究發現，CHB 患者基線HBV DNA水平越高，肝硬化及HCC累積發生率越高。當患者基線HBV DNA水平≥1.0×106 copies/mL時，其肝硬化及HCC累計發生率分別達到36.2%和14.89%。[2,3]另一納入27項相關研究、16,000余例患者的薈萃分析也證實，CHB 患者基線高病毒載量與肝癌具有顯著相關性。[4]
數據顯示，HCC 肝切除術時HBV DNA 水平是預測術后復發的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長HCC 患者的無復發生存期，提高總體生存率。《指南》[5]建議：存在肝硬化的客觀依據，不論ALT 和HBeAg狀態，只要可檢測到HBV DNA，均應進行積極的抗病毒治療。
一項研究納入142例初治CHB患者給予恩替卡韋（ETV）治療，中位治療時間65個月，治療48周應答不佳的患者（HBV DNA大于116 copies/mL）繼續原方案治療7年，HCC發生風險達11.5%，顯著高于ETV治療48周完全應答的患者。[6]另一項納入875例ETV單藥治療至少1年的初治CHB 患者的回顧性隊列研究發現，相比持續病毒學應答（HBV DNA水平持續小于12 IU/mL）的肝硬化患者，低水平病毒血癥（HBV DNA小于2,000 IU/mL但持續或間斷性HBV DNA可測）患者的HCC發生風險高1.98倍（如圖1）。[7]
圖1 治療中HBV DNA水平能識別高風險患者
CHB 患者治療后應答不佳者繼續原方案治療將導致累積病毒學應答率低[8]、耐藥率高[9]，使HCC發生風險增高。《指南》推薦在治療中進行HBV DNA監測以及時識別高風險患者并調整治療方案。
吳曉鷺教授介紹道：“HBV DNA水平是預測肝硬化、肝癌發生風險的重要指標，可以幫助臨床準確識別需要積極啟動抗病毒治療的患者。在治療過程中，獲得持續病毒學應答可顯著控制肝硬化進展，降低HCC發生風險。需要注意的是，不同檢測試劑的檢測下限不同，應采用高靈敏的檢測試劑以確保達到安全的停藥時機，實現治療目標。”
肝移植患者HBV再感染風險管理
降低移植期間HBV感染復發風險是提高肝移植患者長期存活率的關鍵因素之一。《指南》明確提出，患者因HBV相關疾病進行肝移植時，應合理選用抗病毒治療方案，其具體方案主要取決于再感染的主要風險因素，即移植前的HBV DNA定量水平。
如移植前HBV DNA定量陰性，則意味著再感染風險低，可在術前盡早使用強效低耐藥的核苷（酸）類似物（NAs），預防HBV再激活，術后無需注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）；如移植前HBV DNA陽性，則意味著再感染風險高，術前應盡早使用強效低耐藥的NAs以降低HBV DNA水平；術中無肝期應靜脈注射HBIG；術后除了長期應用NAs，還應聯合應用低劑量HBIG持續0.5~1.0年，此后再繼續單用NAs。如果患者已經應用了其他NAs 藥物，需密切監測HBV DNA水平，警惕耐藥，及時調整方案。
有研究表明，肝移植術前HBV DNA水平≥105 IU/mL時，移植后HBV再激活風險較高，可達20.5%；當移植前HBV DNA水平低于105 IU/mL時，再感染風險僅為5%。[10]
吳曉鷺教授指出：“NAs 治療至HBV DNA 水平不可測可降低移植期間 HBV感染 復發風險。因此，采用高靈敏檢測試劑準確判斷術前HBV DNA水平是掌握肝移植最佳時機的關鍵。”
應用化療及免疫治療的HBV感染者管理
慢性HBV感染者接受腫瘤化療或免疫抑制劑治療可能導致HBV再激活，重者可導致肝衰竭甚至死亡。除肝相關并發癥外，HBV再激活還可能導致原有治療中斷，從而引起原發疾病加重，疾病進展率及死亡率升高。
一項針對美國肝病研究協會成員進行的問卷調研納入188例接受癌癥化療期間HBV再激活的病例發現，化療中斷率達44.7%，嚴重后果如住院、ICU治療比例達57.4%和21.3%，肝衰竭致死率達22.9%。[11]
HBV再激活的高危人群包括：接受化療的實體瘤/血液腫瘤患者、因接受免疫抑制劑治療等導致免疫功能抑制的人群及接受直接抗病毒治療（DAA）的慢性丙肝患者。[12,13,14]HBV再激活指HBsAg陽性/抗-HBc陽性，或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受化療或免疫抑制劑治療時，HBV DNA較基線升高≥2 lg IU/mL，或基線HBV DNA陰性轉為陽性，或HBsAg由陰性轉為陽性。
研究證實，HBV再激活可發生在臨床肝炎癥狀出現前1-2個月（如圖2）。在沒有連續HBV DNA監測的情況下，化療期間的HBV再激活可能被低估。一項前瞻性研究在18個月內隨訪41例接受常規化療的HBsAg陽性乳腺癌患者發現，常規管理模式（出現臨床癥狀時檢測HBV DNA水平）共診斷出10例再激活患者，而連續監測模式（化療期間2~3周一次HBV DNA檢測）能在臨床癥狀出現前診斷出另外7例。[15]
圖2 HBV再激活的分期與一般病程[12]
多項隨機對照臨床研究也表明，對于HBV再激活高風險患者，根據HBV DNA水平監測進行預防性抗病毒治療能有效預防HBV再激活的發生。[12]而對于已經開展抗病毒治療的患者，及時發現HBV DNA水平上升并進行干預治療能有效防止HBV再激活的進展。[16]
“無論是接受化療還是免疫治療的患者，在HBV再激活標準管理流程中，HBV DNA水平均是其風險分級與治療管理的重要衡量因素。”吳曉鷺教授表示，“連續、精準的HBV DNA水平監測有助于提高HBV再激活的診斷準確性，及時發現HBV再激活并干預治療，防止疾病進展，改善患者預后。”
HBV相關母嬰傳播阻斷
母嬰傳播是我國HBV感染常見的傳播途徑之一，主要由分娩時經母親的血液和體液傳播，因此，降低分娩時HBV DNA水平對進一步遏制HBV傳播意義重大。
一項納入21個研究共10,124對母嬰的薈萃分析顯示，HBV DNA水平每增加1 lg copies/mL，母嬰傳播風險相應提高40%。[17]另一項回顧分析HBsAg和HBeAg陽性母親分娩的1,068名嬰兒研究發現，HBV垂直傳播均發生在母親HBV DNA水平≥6 lg copies/mL時，產后大出血、羊水胎糞污染和羊水過少等情況垂直傳播率更高。[18]
《指南》明確指出，育齡期及準備妊娠女性均應篩查HBsAg，對于HBsAg 陽性者需要檢測HBV DNA。血清HBV DNA高水平是母嬰傳播的高危因素，妊娠中后期如果HBV DNA高于2×105 IU/mL，建議在與患者充分溝通，在其知情同意的基礎上，于妊娠第24~28 周開始抗病毒治療。
吳曉鷺教授總結道：“精準的HBV DNA監測能夠更好地評估母嬰傳播風險，是確保母嬰阻斷成功的關鍵。在HBV感染特殊人群的管理中，高靈敏的HBV DNA檢測在風險識別、療效評估及合理制定抗病毒治療策略等方面均起到了至關重要的作用。”
作為全球體外診斷領域的領導者，羅氏診斷擁有肝病診斷整體解決方案，包括肝功能檢測、肝炎病毒的血清學及核酸檢測、以及肝癌相關的血清學和組織學檢測等。其中，最新推出的全自動cobas? 4800 HBV DNA檢測下限低至2.8 IU/mL，及時提示病毒學應答及突破，為臨床診療提供更精準的檢測結果，指導優化不同類型患者的治療，助力改善HBV感染者臨床結局。
【參考文獻】
1、慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）
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