因導管內乳頭狀瘤的主要臨床表現是乳頭溢液，故應與產生乳頭溢液的乳腺疾病進行鑒別，如乳腺導管內乳頭狀癌、乳腺導管擴張癥、乳腺囊性增生癥等。
1.與乳腺導管內乳頭狀癌鑒別
乳腺導管內乳頭狀癌歸于導管原位癌范疇，發生于乳腺導管內。導管內乳頭狀癌以血性溢液為主，多為單側單孔溢液。導管內乳頭狀癌若可觸及腫塊多位于乳暈區外，質地較硬，表面不光滑，活動度差，腫塊常大于1cm，同側腋窩淋巴結腫大。輔助檢查可與導管內乳頭狀瘤鑒別，明確診斷應以病理學檢查為準。
2.與乳腺導管擴張癥鑒別
乳腺導管擴張癥是一種慢性良性疾病，病程可持續數月數年之久。發病較長時間后，乳管分泌物不僅刺激導管擴張，還可溢出管外，引起管周以漿細胞浸潤為主的炎癥反應，故又名為漿細胞性乳腺炎。乳腺導管擴張癥病情反復發作者，可出現1個或多個邊界不清的腫塊，多位于乳暈區，位置與導管內乳頭狀瘤相同但腫塊較大，質地堅實，與皮膚粘連者皮膚可出現橘皮樣改變，乳頭回縮甚至乳腺變形，腋窩可觸及腫大淋巴結。乳管造影可顯示大導管明顯擴張、迂曲，失去正常的樹枝狀影像。
3.與乳腺囊性增生癥鑒別
乳腺囊性增生癥是乳腺小葉、小導管及末梢導管高度擴張形成囊腫，同時伴有其他結構不良，它與單純性增生病的區別在于該病伴有不典型增生。乳腺囊性增生癥出現乳頭溢液可為單側或雙側，多為漿液性或漿液血性，純血性者較少。乳腺囊性增生癥常以單側或雙側乳腺腫塊來院就診，腫塊大，有的可累及大部分乳腺，多靠近乳腺邊緣，可呈孤立的圓球形或為多發性囊性腫塊。乳腺囊性增生癥常出現周期性疼痛，疼痛與月經有關，月經前加重，且囊性腫塊似有增大；月經后疼痛減輕，腫塊亦縮小。輔助檢查亦可協助與導管內乳頭狀瘤鑒別。