亨廷頓病的發病機制

　　雖然基因突變點已經明確但亨廷頓病發病機制還是不明確，有關發病機制的主要理論是脂質過氧化導致能量代謝的異常，后者進一步引起細胞的興奮毒性和凋亡。亨廷素和泛素一起出現在患者紋狀體和皮質的神經細胞核內包涵體中，以及營養不良健康搜索的軸突內但亨廷素和這些發病因素存在什么關系，以及通過什么途徑導致神經細胞凋亡，還不明確。其可能的途徑是：

　　1.通過亨廷素的細胞毒性導致不同部位的神經細胞變性。

　　2.亨廷素和甘油醛-3-磷酸脫氫酶結合導致能量代謝異常，出現尾狀核線粒體呼吸鏈酶復合體Ⅱ/Ⅲ活性降低，后者進一步導致選擇性神經細胞凋亡

　　3.亨廷素相關蛋白結合到亨廷素的多谷酰胺鏈健康搜索，也影響到其功能，進一步改變了細胞功能鶒，包括基因翻譯的調控、蛋白的相互反應、細胞內和核內蛋白運輸以及突觸小泡的運輸。

　　病理改變主要是大腦皮質和紋狀體細胞丟失，大腦皮質萎縮腦后部區中等大小含γ-氨基丁酸(GABA)及腦啡肽并投射到蒼白球外側部火罐網的多棘神經元最早受累，尾狀核及殼核受累嚴重火罐網，大量神經元變性丟失，小神經節細胞嚴重破壞，大神經節細胞輕度受侵，伴膠質細胞增生，腦室普遍擴大。

　　HD病人基底核中抑制性神經遞質GABA及其生物合成酶谷氨酸脫羧酶(GAD)、Ach及生物合成酶膽堿乙酰基轉移酶均降低，DA含量正常或輕度增高導致肌張力降低、動作增多。基底核中神經肽如P物質、蛋氨酸、腦啡肽、強啡肽等減少促生長激素抑制素和神經肽Y增加。PET顯示解剖學正常的尾狀核葡萄糖利用率降低。

　　有學者認為在病理生理的發病機制中，是由于基底核-丘腦-皮質環路的損害有兩個投射系統連接基底神經節的傳入和傳出結構：①紋狀體和蒼白球內節及黑質網狀部之間的單突觸“直接”通路，此通路為抑制性的，以GABA和P物質作為神經遞質；②通過蒼白球外節和丘腦底核的“間接通路”，在這條通路中，紋狀體與蒼白球外節之間和蒼白球外節與底丘腦核之間的投射都是抑制性的和GABA能的，而丘腦底核-蒼白球內節通路則是谷氨酸能鶒的。激活直接通路可抑制輸出核的活動從而使丘腦皮質投射神經元脫抑制。反之，激活間接通路對蒼白球內節和黑質網狀部具有凈興奮效應，從而對丘腦皮質神經元起抑制作用。

　　在Huntington舞蹈病早期，紋狀體到蒼白球外節(LGP)投射系統選擇性地退行性變造成紋狀體神經元到蒼白球外節的神經元選擇性地減少，導致LGP神經元對STN抑制活動增強，結果使STN釋放沖動減少，也即對基底神經節(MGP，黑質的SNr和SNc)興奮性沖動釋放減弱，并繼而引起丘腦腹外側核(VL)對皮質反饋性抑制加強。這就可造成偏身舞蹈或偏身投擲(hemiballismus)。