“人類表型組導航圖”指引健康研究新方向

“一斗窮、二斗富,三斗四斗賣豆腐……”

俗語中，指紋上的“斗”(圓圈形紋路)和“簸箕”（非圓條紋)隱藏著智慧和富貴的密碼，甚至決定著一個人的窮達……

指紋雖無關“窮達”，但復旦大學與中科院上海營養與健康研究所等科研團隊的一項新研究表明，指紋中或許隱含著健康信號，皮膚紋路受關鍵肢體發育基因影響，與生長發育及疾病有關。

團隊討論（右二為汪思佳）

1月7日，相關研究在2022年第一期《細胞》上發表，這或許能幫助科學家更好地解密人類基因和表型特征之間的聯系。

奇妙的手指“圖案”

指紋是存在于指皮膚上的凹凸紋路，因為有著司空見慣的熟悉，其背后的基因密碼并未得到重視。

“一開始，這項工作純粹是出于好奇。”該論文共同通訊作者、中國科學院上海營養與健康研究所研究員汪思佳告訴《中國科學報》，“但我們后來發現，指紋模式與肢體生長基因有關，而肢體生長對胎兒發育至關重要。”

隨著研究的深入，科學家發現待解的謎題越來越多：人們的指紋花紋是如何形成？何種基因在其中發揮了主導作用？指紋這類表型形成是否存在某種生物學機制？

為解開這些謎團，汪思佳團隊和愛丁堡大學Denis Headon教授團隊、復旦大學金力院士團隊聯合國內外十余家科研機構，對此展開深入研究，通過對較大樣本人群的分析，精確量化了多種族群體的指紋花紋，經分析幾百萬遺傳位點和指紋花紋之間的關系后發現，人類肢體發育相關基因在指紋花紋表型的形成中發揮了關鍵作用。

“指紋的形狀——無論是斗還是簸箕——均受到負責肢體發育的基因的影響。”汪思佳說，“這是多種表型相互關聯并受相同基因影響的典型案例。”

指紋圖案通常被分為3種類型：弓型、環型和螺旋型。胎兒形成3個月后，這些“溝”和“脊”開始在手指和腳趾上形成。

科學家懷疑，指紋的進化可能有助于抓取物體和感知其紋理，但這些圖案究竟是如何形成的卻不得而知。

基因“掌控”指紋

為弄清指紋花紋表型與哪些基因相關，其背后有著怎樣的遺傳學機制？研究人員從定位與指紋花紋表型相關的遺傳變異入手，面向23000多例個體進行全基因組關聯掃描與多群體薈萃分析，從中識別出43個與人類指紋花紋相關的遺傳基因座。

“我們觀察到，這些基因顯著富集在肢體發育與形成的相關通路，而非皮膚發育相關通路。”汪思佳說。

這一特征的發現令團隊欣喜不已，為驗證這些發現，研究人員基于小鼠動物模型和人胚胎組織的實驗觀察，發現人類胎兒組織從肢體發育到皮紋形成的系列過程中，支持EVI1基因發揮塑造四肢和手指作用的，正是表達于肢體發育期的間充質細胞，而非皮膚發育期的上皮細胞。

這進一步與研究結論相印合：指紋相關基因恰通過調控肢體發育來影響指紋花紋的形成。

通過多表型關聯分析，研究人員發現指紋花紋與手指長度比例間緊密相關性，兩者共有相同遺傳基礎。如小指相對越長，掌長相對越短，雙手斗型花紋越多；而食指遠端指節（指紋形成處）相對越長，斗形花紋則越少。

新范式帶來“導航圖”

“我們不知道基因是如何形成指紋圖案的，但它可以由胚胎組織掌墊上的生長力量來決定，掌墊在不同指紋模式的形成中起著重要作用。”該論文第一作者之一李金喜說，“隨著胎兒手部的生長，手掌和手指會伸展拉長。例如，這些力可以把一個螺旋紋路變成一個環。”

“值得注意的是，以前的研究已經表明，EVI1與白血病患病風險有關，一些研究已經觀察到。”汪思佳舉例說，“科學界已經發現不同的皮紋表型與許多先天遺傳性疾病之間的關聯，比如，唐氏綜合癥患者可能會有斷掌、足拇趾弓型球紋等特征。”

汪思佳認為，該研究為膚紋與人體其他表型與疾病的關聯研究提供了重要理論基礎，有望打通宏觀與微觀表型的聯系與作用機制，使“看手相識疾病”成為可能。

目前，汪思佳團隊正和復旦大學附屬兒科醫院等醫療機構合作，希望將相關研究成果盡早運用在新生兒先天性疾病的早期篩查中，實現早診斷、早治療。

“這是人類表型組研究的經典案例，很好地體現了人類表型組學作為一種新范式，具有創新策源的重大科學意義。”論文共同通訊作者、中科院院士、復旦大學教授金力對《中國科學報》說。

目前，經過來自不同機構的中國科學家團隊的通力合作，基于復旦在上海開展的800余人、每人測量近3萬個表型的隊列研究，已經初步繪制了全球首張“人類表型組導航圖”，發現了150余萬個強關聯，其中跨領域強關聯占39%，大部分是科學界首次發現。

“這張‘導航圖’，為科學界帶來了海量的‘問號’，等待科學家去進一步研究、破解。”金力說，“這也是我們下一步的工作重點之一。”