今年我國科學家在CNS上發表的重要研究成果

　　【1】Cell：我國科學家揭示人FcRn是B族腸道病毒的細胞脫衣殼受體

　　doi：10.1016/j.cell.2019.04.035

　　B族腸道病毒（Enterovirus B， EV-B）包括埃可病毒（Echovirus）、柯薩奇病毒B、柯薩奇病毒A9，以及多個新發現的B族腸道病毒血清型。它們是小RNA病毒科（Picornaviridae）中腸道病毒屬的主要組成部分，是嚴重的人類傳染病的致病因子。盡管科學家們已鑒定出B族腸道病毒中柯薩奇病毒B的細胞受體，但是介導病毒進入的受體，特別介導埃可病毒和其他B族腸道病毒脫衣殼過程的受體，仍然是不清楚的。

　　在一項發表在Cell上的研究中，中國科學院微生物研究所等機構的科學家們發現人新生兒Fc受體是主要的B族腸道病毒的脫衣殼受體，研究人員發現FcRn通過它的FCGRT亞基與B族腸道病毒顆粒表面上的“峽谷”（Canyon）樣結構部位結合。

　　【2】Cell：我國科學家揭示基孔肯雅病毒入侵宿主細胞機制

　　doi：10.1016/j.cell.2019.04.008

　　致關節炎甲病毒（arthritogenic alphavirus），比如基孔肯雅病毒（Chikungunya virus， CHIKV），在全世界引起嚴重的讓人虛弱的風濕性疾病，從而導致嚴重的發病率和經濟成本。曾經一度局限于東半球的基孔肯雅病毒自從2013年在加勒比地區發現攜帶這種病毒的蚊子以來，已感染了美洲100多萬人。大多數感染者會出現發燒和關節疼痛，這些癥狀持續一周左右。但在多達一半的患者中，這種病毒可導致嚴重的持續數月或數年的關節炎。沒有治療方法可阻止短期的基孔肯雅病毒感染進展到慢性關節炎。

　　在一項發表在Cell上的研究中，中國科學院等機構的科學家們解析出小鼠MXRA8、人MXRA8與基孔肯雅病毒E蛋白結合在一起時的晶體結構，以及人MXRA8和基孔肯雅病毒樣顆粒的低溫電鏡結構。這些研究人員發現蛋白受體MXRA8擁有兩個具有獨特拓撲結構的Ig樣結構域。這種受體結合到基孔肯雅病毒顆粒表面三聚體刺突蛋白的兩個E蛋白單體之間的“峽谷（canyon）”中。在基孔肯雅病毒E蛋白和MXRA8之間的結合界面的原子細節揭示出MXRA8的這兩個Ig樣結構域和連接這兩個結構域的鉸鏈區參與與來自基孔肯雅病毒的E1-E2蛋白氨基酸殘基之間的相互作用。此外，MXRA8的莖部區（stalk region）對基孔肯雅病毒入侵宿主細胞至關重要。

　　【3】Nature：我國科學家在真核生物中揭示一種新的源自維生素C的DNA修飾

　　doi：10.1038/s41586-019-1160-0

　　將胞嘧啶甲基化為5-甲基胞嘧啶（5mC）是許多生物中普遍存在的DNA修飾。TET雙氧酶對5mC的連續氧化導致一系列額外的表觀遺傳標記出現并促進哺乳動物的DNA去甲基化。然而，TET同源物在其他真核生物中的酶活性和功能仍然很大程度上未被探索。

　　在一項發表在Nature雜志的研究中，中國科學院上海生化與細胞生物學研究所等機構的研究人員發現萊茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）含有一種5mC修飾酶（CMD1），它是TET同源物并通過碳-碳鍵催化甘油基結合到5mC的甲基基團上，從而導致兩種立體異構的堿基產物產生。CMD1的催化活性需要Fe(II)及其結合基序His-X-Asp的完整性，這種結合基序在鐵依賴性雙加氧酶中是保守的。

　　【4】Cell：我國科學家揭示環狀RNA在先天免疫中起著重要作用

　　doi：10.1016/j.cell.2019.03.046

　　在真核生物中，共價閉合的環狀RNA（circular RNA， circRNA）是由前體mRNA反向剪接數千個基因的外顯子產生的。它們通常低水平表達，并經常表現出細胞類型特異性和組織特異性模式。鑒于circRNA的環狀構象與線性mRNA對應物的序列重疊，對它們（特別是它們的功能）的研究充滿挑戰性。

　　在一項發表在Cell雜志上的研究報告中，來自中國科學院和上海交通大學的研究人員發現大多數被研究的circRNA傾向于在分子內形成長16～26bp的不完美的RNA雙鏈體（dsRNA）。此外，circRNA優先結合dsRNA激活的蛋白激酶（PKR），并且起著PKR抑制劑的作用。這項研究還發現circRNA表達失調和PKR激活與一種稱為系統性紅斑狼瘡的自身免疫疾病有關。鑒于circRNA在正常條件下在被研究的細胞和組織中是穩定的，這些研究人員試圖確定它們是否能夠在某些類型的細胞應激下遭受降解。他們發現poly(I：C)和腦心肌炎病毒（EMCV）dsRNA都能夠在病毒感染時通過激活的RNase L觸發全局性的circRNA降解。

　　【5】Science子刊：我國科學家揭示恩他卡朋有望治療肥胖和糖尿病

　　doi：10.1126/scitranslmed.aau7116

　　近期的研究已確定基因FTO（fat-mass and obesity-associated gene， 脂肪量與肥胖相關基因）參與諸如肥胖和糖尿病之類的代謝紊亂。然而，FTO調節代謝的精確分子機制仍然未知。在一項新的研究中，來自中國科學院、第四軍醫大學和清華大學的研究人員對美國食品藥物管理局（FDA）批準的藥物進行了基于結構的虛擬篩選，并鑒定出恩他卡朋（entacapone）是一種潛在的FTO抑制劑。相關研究結果發表在國際雜志Science Translational Medicine上。

　　通過開展結構和生化研究，這些研究人員發現恩他卡朋直接結合FTO并在體外抑制FTO活性。再者，在飲食誘導的肥胖小鼠中，恩他卡朋給藥減輕了體重并降低了空腹血糖濃度。他們鑒定出轉錄因子FOXO1 mRNA是FTO的直接底物，并證實恩他卡朋通過作用于FTO-FOXO1調節軸，對小鼠肝臟中的糖異生（gluconeogenesis）和脂肪組織中的生熱作用（thermogenesis）產生影響。

　　【6】Nature：我國科學家發現早期肝細胞癌的新治療靶標

　　doi：10.1038/s41586-019-0987-8

　　肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）是全球癌癥死亡的第三大原因。乙型肝炎病毒（HBV）感染是產生肝細胞癌的主要風險因素之一，特別是在東亞。雖然手術治療可能在肝細胞癌的早期階段有效，但是這種癌癥的五年總生存率僅為50%～70%。在一項發表在Nature雜志上的最新研究中，中國軍事科學院軍事醫學研究院的研究人員通過進行蛋白質組學分析和磷酸蛋白質組學分析，描述了110對與HBV感染相關的臨床早期肝細胞癌的腫瘤組織和非腫瘤組織。由此獲得的定量蛋白質組數據突出了早期肝細胞癌的異質性。

　　這些研究人員利用這種異質性將這些早期肝細胞癌分為三種不同的亞型：S-I、S-II和S-III，每種亞型具有不同的臨床結果。S-III的特征是膽固醇穩態受到破壞，這種亞型與一線手術治療后最低的總生存率和最大的預后不良風險有關。通過基因敲落（gene knockdown）抑制膽固醇O-酰基轉移酶1（sterol O-acyltransferase 1， SOAT1） ---SOAT1的高表達是S-III亞型特有的一個特征---改變了細胞膽固醇的分布，有效抑制了肝細胞癌的增殖和遷移。

　　【7】Nature：中國第三軍醫大學和清華大學揭示NR4A1是T細胞功能障礙的關鍵調節物

　　doi：10.1038/s41586-019-0979-8

　　越來越多的癌癥患者正在接受一種有前景的稱為CAR-T細胞療法的新療法。在這種療法中，將患者自身的T細胞從體內取出，它們經過基因改造后更好地識別癌細胞。這些經過基因改造的T細胞隨后被灌注回患者體內，在那里它們發起免疫反應以摧毀癌癥。CAR-T細胞療法挽救了血癌患者的生命，但是存在一個缺點：進入實體瘤的T細胞因遭受功能障礙而可能停止發揮作用。

　　T細胞在遇到自身抗原或暴露于慢性感染或腫瘤微環境時就會出現功能障礙。T細胞的功能受組合共刺激信號的嚴格調控，負性共刺激信號在這種組合共刺激信號中占優勢時導致T細胞功能障礙。然而，造成這種功能障礙的分子機制仍然是不清楚的。一項發表在Nature雜志上的研究報告中，來自清華大學等機構的科學家們通過在小鼠中使用一種體外T細胞耐受誘導系統，描述了耐受性T細胞在全基因組范圍內的表觀遺傳特征和基因表達特征并證實這些耐受性T細胞不同于效應T細胞和調節性T細胞。值得注意的是，轉錄因子NR4A1在耐受性T細胞中高水平地穩定表達。

　　【8】Nature：我國科學家揭示Snf2介導染色質重組的DNA滑動機制

　　doi：10.1038/s41586-019-1029-2

　　染色質重塑劑包括多種具有不同生物學功能的酶，但是它們似乎具有一種相同的特征：核小體滑動活性。在這些染色質重塑酶中，Snf2作為研究這個蛋白家族作用的原型。Snf2和相關的酶具有兩個保守的RecA樣小葉，它們本身能夠將ATP水解與染色質重塑偶聯在一起。這些酶借助ATP水解沿著DNA滑動核小體的機制仍不清楚。

　　刊登在國際雜志Nature上的一篇研究報告中，中國科學院物理研究所等機構的科學家們報道了釀酒酵母Snf2在ADP和ADP-BeFx存在下與核小體結合在一起的三維結構。

　　【9】Nat Sci Rev：中國科學家成功將人類大腦基因插入到了獼猴基因組中

　　doi：10.1093/nsr/nwz043

　　近日，一項刊登在國際雜志National Science Review上的研究報告中，來自中國科學院昆明動物研究所的科學家們通過將參與大腦生長的人類基因插入到猴子的基因組中，制造出了多個轉基因獼猴，文章中，研究人員描述了他們如何在獼猴出生后對其進行相關的實驗。

　　如今生物學家開始在人類機體中利用基因編輯技術，旨在預防人類疾病的發生并深入研究人類的發育奧秘。這項研究中，研究人員將名為MCPH1的人類基因插入到了多個獼猴機體中，并以這種方法來研究人類大腦發育的機制；此前研究結果表明，MCPH1基因會參與大腦的生長發育，而不攜帶該基因的嬰兒則會出現大腦變小的狀況。

　　【10】Science：我國李亦學課題組和楊輝課題組揭示胞嘧啶堿基編輯器誘導大量的單位點脫靶突變

　　doi：10.1126/science.aav9973

　　基因組編輯在治療由致命性突變引起的遺傳疾病上有很大的潛力。對基因組編輯的脫靶效應進行全面分析是驗證這種編輯實用性所必需的。科學家們已開發出多種方法來檢測全基因組范圍內的基因編輯脫靶位點。然而，這些方法并不適用于檢測體內的單核苷酸變異（SNV）。

　　在一項發表在Science雜志上的研究報告中，來自中國科學院等機構的研究者開發出一種稱為GOTI（genome-wide off-target analysis by two-cell embryo injection， 利用雙細胞胚胎注射進行全基因組脫靶分析）的方法來評估三種經常使用的基因編輯工具---CRISPR/Cas9、胞嘧啶堿基編輯器3（BE3， rAPOBEC1-nCas9-UGI）、腺嘌呤堿基編輯器7.10（ABE7.10， TadA-TadA*-nCas9）-誘導的脫靶效應。